澳大利亞更新伊伐布雷定藥品說明書信息

為降低心絞痛患者使用伊伐布雷定的心血管事件風險，澳大利亞治療產品管理局（TGA）對該藥藥品信息（PI）中“適應癥”和“禁忌”等內容進行了更新。其中，更新后的適應癥為：適用于無法耐受或者禁用β受體阻滯劑，且竇性心律正常同時心率≥70次/分鐘（bpm）的冠狀動脈粥樣硬化性疾病導致的慢性穩定型心絞痛患者的對癥治療，或者當心絞痛控制不佳時，每日一次與阿替洛爾50mg的聯合治療；與最佳慢性心力衰竭治療標準聯合，用于具有竇性心律并且心率≥77bpm的美國紐約心臟病協會（NYHA）分級為II或III級且左心室射血分數為35%的成年患者的癥狀性慢性心力衰竭的治療。“禁忌”項添加了強效細胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制劑，將治療前靜息心率從“60 bpm”變更為“70 bpm”，并增加一條新的禁忌“不得與具有降低心率特性的中度CYP3A4抑制劑維拉帕米或地爾硫卓聯用”。

此外，“注意事項”、“與其他藥物的相互作用”、“不良事件”以及“用法用量”部分也進行了更新，以納入有助于降低心絞痛患者心血管事件風險的信息。

TGA做出上述更新的背景是，施維雅公司在2014年5月根據SIGNIFY Ⅲ期研究（評估伊伐布雷定在冠狀動脈疾病患者中發病-死亡獲益研究）中預定有癥狀心絞痛患者亞組的初步結果，向TGA報告了一個緊急安全性問題。此項隨機化、安慰劑對照研究是在19，102例不伴有臨床心力衰竭的冠心病患者中進行的。SIGNIFY研究結果表明，在癥狀性心絞痛患者亞組中，伊伐布雷定組患者與安慰劑組患者相比，在心血管死亡和非致死性心臟病發作的復合風險方面出現了小幅但具有統計學顯著性意義的增加，相應的比值比為1.18，95%置信區間（CI）為 1.03-1.35，p=0.018（年化發生率為3.4% vs 2.9%）。數據還顯示，伊伐布雷定組心動過緩的風險高于安慰劑組（17.9% vs 2.1%）。相對于安慰劑組的3.8%患者，伊伐布雷定治療組有5.3%的患者觀察到房顫。

在對來自II/III期雙盲對照臨床試驗中至少接受三個月治療的40000多名患者進行的匯總分析中，伊伐布雷定組患者的房顫發生率為4.9%，對照組中該值為4.1%，對應的比值比為1.26，95%CI為1.15-1.39。數據分析顯示，心血管不良事件可能與患者心率<60 bpm相關。在接受伊伐布雷定治療后出現心動過緩的患者中，超過30%的患者至少出現1次靜息心率低50 bpm。

在SIGNIFY研究中，與安慰劑相比，伊伐布雷定在治療主要復合終點心血管死亡或非致死性心肌梗塞方面未顯示獲益，相應的比值比為1.08，95% CI 0.96-1.20，p=0.197（年化發生率3.0% vs 2.8%）。

TGA鼓勵醫療專業人員閱讀更新后的伊伐布雷定說明書。提請注意伊伐布雷定僅適用于的慢性穩定型心絞痛患者的對癥治療；該藥在癥狀性慢性穩定型心絞痛患者的心血管結局（例如心肌梗塞或者心血管死亡）方面不存在獲益；伊伐布雷定禁用于治療前靜息心率< 70 bpm的患者，也禁止與降低心率的鈣通道阻滯劑維拉帕米和地爾硫卓聯用。

伊伐布雷定治療開始前，在測定靜息心率以及設定伊伐布雷定治療滴定期時，應考慮進行連續的心率測量、心電圖或者動態24小時監測。如果治療期間靜息心率持續降至50 bpm以下或者患者出現心動過緩相關癥狀，例如：頭暈、疲乏或低血壓，必須向下調整滴定劑量。如果心率持續< 50 bpm或者心動過緩癥狀持續，應停用伊伐布雷定。應避免與具有延長QT間期效果的藥物伴隨使用，因為降低心率可導致QT間期延長加重。如果必須采取此類治療，需要密切心臟功能。應謹慎伴隨使用排鉀利尿劑，因為低血鉀可增加心律失常的風險。

TGA同時建議醫療專業人員與患者討論伊伐布雷定PI中所述心血管事件的體征和癥狀，并指導患者如果疑似出現任何體征和癥狀，應聯系醫療衛生專業人員。