卡格列凈新適應癥獲批

美國食品和藥物管理局（FDA）已批準降糖藥Invokana（canagliflozin，卡格列凈）一個新的適應癥：用于患有2型糖尿病（T2D）和糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN;又名diabetic kidney disease，DKD）并且尿液中存在一定數量蛋白質的成人患者，降低終末期腎病（ESKD）、腎功能惡化、心血管（CV）死亡、心衰住院的風險。

在美國，2型糖尿病是導致腎臟疾病的首要原因，同時也是全球增長速度第五快的死亡病因。在美國，每3例T2D患者中就有一例患有DKD，這增加了心血管并發癥的風險，包括心衰和CV死亡，并使患者進入透析和腎移植的軌道。此外，心衰是導致住院的主要原因之一，對有效治療方案的高需求未得到滿足。

隨著此次批準，Invokana是唯一一個適用于同時患有T2D和DKD的患者降低心衰住院風險的2型糖尿病藥物，同時也是近20年來首個適用于這類患者延緩DKD進展的新藥。

此次批準，基于評估Invokana腎臟預后的里程碑III期臨床研究CREDENCE的數據，這是糖尿病醫學中唯一完成的腎臟預后研究。2018年7月，因療效特別顯著，基于獨立數據監測委員會（IDMC）的建議，強生做出了提前終止CREDENCE研究的決定。

CREDENCE是在接受標準護理背景療法治療的患DKD的T2D的患者中開展的首個精心設計的腎臟預后研究，這些標準護理包括血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑和血管緊張素II受體阻斷劑（ARBS）。該項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、多中心臨床研究，入組了4400例伴有CKD的T2D患者，評估了canagliflozin相對于安慰劑預防臨床上重要的腎臟和CV預后的療效和安全性。這些患者估計的腎小球濾過率（eGFR）≥30且<90mL/分鐘/1.73平米、存在白蛋白尿（300mg/g<尿白蛋白：肌酐比值≤5000mg/g），所有患者在隨機分組之前必須接受ACE抑制劑或ARB最大標簽或耐受劑量治療4周以上。

IDMC在進行預先指定的中期分析中對所得數據進行了審查，數據顯示，與安慰劑+標準護理相比，Invokana 100mg+標準護理將主要復合終點（終末期腎病[ESKD]、血清肌酐增加一倍、腎臟或CV死亡）的風險降低了30%。此外結果還顯示，Invokana降低了次要CV終點的風險，包括心衰住院風險降低39%。總體而言，與安慰劑組相比，Invokana治療組的不良事件和嚴重不良事件相似，但數值較低。Invokana治療組糖尿病酮癥酸中毒和生殖道真菌感染的發生率在數值上高于其他臨床試驗。此外，在該研究中下肢截肢或骨折沒有任何不平衡，并且沒有新的安全信號被識別。

強生旗下楊森心血管&代謝全球治療區域負責人James List博士表示，“隨著此次批準，Invokana是目前唯一適用于幫助2型糖尿病降低糖尿病腎病相關風險的藥物，包括心衰住院風險。這一重大進展將解決嚴重的未滿足醫療需求，并可能該病全球數百萬患有2型糖尿病和糖尿病腎病患者的護理軌跡。”

canagliflozin是一種SGLT2抑制劑類新型降糖藥。SGLT2是一種轉運蛋白，參與腎臟近端腎小管的葡萄糖重吸收。canagliflozin主要通過抑制表達于腎臟的SGLT2，減少腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，從而達到降低血糖水平的效果，并且該降糖效果不依賴于β細胞功能和胰島素抵抗。與非糖尿病人群相比，2型糖尿病患者的腎臟能夠重吸收大量的葡萄糖進入血液，這可能會推高血糖水平。除了明確的降糖效果，canagliflozin還可以降低體重、延緩蛋白尿進展和血壓下降等額外獲益。

目前，Invokana適應癥為：（1）結合飲食控制和運動，降低2型糖尿病成人患者的血糖水平；（2）用于患有心血管疾病的2型糖尿病成人患者，降低主要心血管事件的風險，如心臟病發作、中風和死亡；（3）用于患有2型糖尿病和糖尿病腎病、并且尿液中含有一定量蛋白質的成人患者，降低終末期腎病（ESKD）、腎功能惡化、心血管死亡、心衰住院的風險。

Invokana不適用于1型糖尿病患者或伴有糖尿病酮癥酸中毒的患者。該藥在18歲以下兒童中的安全性和有效性目前未知。

在中國市場，canagliflozin于2017年9月獲批，其品牌名為怡可安®。在單獨使用二甲雙胍或二甲雙胍和磺脲類聯合治療血糖控制不佳時，怡可安可與二甲雙胍或與二甲雙胍和磺脲類聯合治療，配合飲食和運動，改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。