美國黑框警告抗腫瘤藥利妥昔單抗的乙型肝炎再激活風險

2013-11-24 11:36:40 家庭醫生在線

2013年9月25日，美國食品藥品管理局（FDA）已批準變更利妥昔單抗（Rituxan）的處方信息，并增加關于乙型肝炎病毒（HBV）感染再激活風險的新的黑框警告信息。變更說明書中還將包含對接受藥物患者的篩選、監測和管理補充建議以降低上述風險。利妥昔單抗屬于抗CD20導向單克隆抗體藥物，用于治療非霍奇金淋巴瘤和CLL。同時還可用于治療類風濕關節炎、肉芽腫癥伴多血管炎和顯微鏡下多血管炎。利妥昔單抗對機體免疫系統有抑制作用。

對于既往HBV感染患者，當機體免疫系統受損時，可能發生HBV再激活。這種感染可能導致嚴重的肝臟問題，包括肝衰竭和死亡。對于既往HBV感染已在臨床上痊愈的患者，如之后需要接受腫瘤等疾病治療，則可能發生再激活。當給予可損傷機體免疫系統的治療時，既往HBV感染可再次成為活動性感染。首次HBV感染可能無明顯肝病征象，同時可能在肝臟組織中處于休眠狀態。因此，為了可靠評估HBV再激活風險，有必要對既往暴露證據進行篩查。

FDA在其不良事件報告系統（AERS）數據庫中檢索自藥品獲得上市許可（利妥昔單抗為1997年11月）至2012年8月期間提交的接受利妥昔單抗治療患者發生致死性乙型肝炎相關急性肝臟損害的報告，共有106例病例。數據顯示具有乙型肝炎核心抗體（anti-HBc）或具有HBV病史的患者發生與乙型肝炎表面抗原（HBsAg）由陰性轉化為陽性相關的血清學轉化，或接受利妥昔單抗治療前HBs Ag陽性的患者報告HBV DNA水平升高。

106例病例中，31例病例的報告中包含有充分的數據，滿足HBV再激活的標準。69%的病例中有HBs Ag血清學轉化表現，22個利妥昔單抗治療前HBs Ag陰性病例中的19個為抗-HBc陽性[22個病例中的5個同時為乙型肝炎表面抗體（anti-HBs）陽性]。所有病例均非單純抗-HBs抗體陽性。其他病例為HBs Ag陽性，且被診斷為HBV DNA水平升高。在31個病例中，10%正在接受HBV抗病毒預防性治療，28%報告因HBV再激活而接受抗病毒治療。患者平均年齡為62歲（范圍27-84歲），多數為男性（n=21）；1例患者未提供年齡或性別。診斷為HBV再激活之前的利妥昔單抗治療持續時間存在很大差異，最短為首次用藥后63天，最長為末次用藥后12個月。所有患者近期或同時暴露于其他化療藥物。

FDA已經對利妥昔單抗說明書的警告與注意事項部分HBV再激活風險進行了描述；但仍不斷有再激活病例發生，其中包括死亡病例，這促使FDA進一步評估風險，已獲得可能有助于識別和降低風險的證據。在現有利妥昔單抗說明書黑框警告中增補關于HBV再激活的信息。同時，對利妥昔單抗的警告與注意事項部分進行了修訂，以體現新的建議。

為了降低HBV再激活風險，FDA對醫療衛生專業人士提出以下建議：

在開始利妥昔單抗治療之前，通過測定乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎核心抗體（anti-HBc），對所有患者進行HBV感染篩查。

當篩查結果發現患者因既往HBV感染而存在HBV再激活風險時，請向肝炎專家咨詢風險監測和HBV抗病毒治療應用方面的問題。

因在完成這些藥物治療后數月內均有可能發生再激活，故需要在利妥昔單抗治療期間以及治療結束后數月內，監測既往存在HBV感染證據患者的乙型肝炎或HBV再激活的臨床和實驗室征象。

對于在利妥昔單抗治療期間發生HBV再激活的患者，應立即停用藥物，并開始適當的HBV治療。同時應停用患者正在接受的任何化療藥物，直至HBV感染得到控制或痊愈。因為缺乏充分數據，無法為HBV再激活肝炎患者提出重新應用利妥昔單抗方面的建議。

FDA提示患者：

·乙型肝炎或乙型肝炎病毒（HBV）攜帶者，接受利妥昔單抗治療可能再度導致活動性病毒感染。HBV再激活可能引起嚴重的肝臟問題，包括肝衰竭和死亡。

·在接受利妥昔單抗治療之前，患有或既往發生重度感染（包括HBV）的患者應告知醫療保健專業人士。

·曾發生HBV感染的患者，在利妥昔單抗治療期間和停藥后數月內應監測對HBV感染情況。

FDA提示醫療衛生專業人士：

·既往暴露于HBV且之后接受CD20導向溶細胞性抗體類藥物治療（包括利妥昔單抗）的患者可能發生乙型肝炎病毒（HBV）再激活。一些情況下可能導致暴發型肝炎、肝衰竭和死亡。

·HBV再激活定義為，之前為HBs Ag陰性和抗HBc陽性的患者突發HBV復制增加，表現為血清HBV DNA水平迅速升高或檢出HBs Ag。HBV復制再激活通常會導致肝炎（即轉氨酶水平升高，一些重度病例可能發生膽紅素水平升高、肝衰竭和死亡）。