長期用抗骨質疏松藥還是骨折：跟著病例學處理

目前常用于治療骨質疏松癥的藥物可分為以下幾類：①鈣劑和維生素 D 制劑；②促進骨形成藥物：甲狀旁腺激素（特立帕肽）；③抑制骨吸收藥物：雙磷酸鹽類、降鈣素、狄諾塞麥、雌激素、選擇性雌激素受體調節劑、植物雌激素等。那么長期使用抗骨質疏松藥物治療患者仍會反復發生骨質疏松性骨折？讓我們看一例澳大利亞墨爾本大學的 Ramchand 教授近期發表在 Osteoporosis International 雜志的病例報道。

病例資料

82 歲女性，因絕經后骨質疏松癥發生肋骨骨折使用阿倫磷酸鈉治療 6 年以及利塞膦酸鈉治療 1 年，同時使用藥物控制 T2DM、血癥異常以及肺氣腫。患者雙側下肢疼痛三周后 X 線檢查診斷為雙側股骨非典型骨折（AFFs）。

遂停用二磷酸鹽，使用特立帕肽治療 18 個月后下肢疼痛緩解、影像學檢查示疲勞性骨折緩解。于是停用特立帕肽，但是停藥 12 個月后患者疏松加重，此時使用狄諾塞麥。治療 6 月后訴雙側大腿疼痛加重，復查后診斷為 AFFs。最后患者停止藥物治療采用髓內固定術。

二磷酸鹽治療期間為使用 HRpQCT 測定橈骨組織礦化密度為 65.7%；特立帕肽治療 18 個月組織礦化密度下降到 64.2%；狄諾塞麥治療 2 月后上升到 68.7%，并且高于使用二磷酸鹽治療期間的 65.7%。骨代謝標志物 P1NP 和 CTX 在停用二磷酸鹽治療時低于圍絕經期女性的參考范圍（P1NP：27 μg/L、CTX：0.27 μg/L），特立帕肽治療時兩項標志物濃度上升（ P1NP：62 μg/L、CTX：1.32 μg/L），停止使用特立帕肽后迅速下降（P1NP：33、CTX：0.41 μg/L），在狄諾塞麥治療后更進一步下降（P1NP：14 μg/L、CTX：0.076 μg/L）。

臨床啟示

骨重建是礦化骨被破骨細胞重吸收、成骨細胞分泌形成骨基質后礦化的過程，是維持成人骨骼強度的重要過程。由于衰老、雌激素缺乏或其它代謝性疾病，骨吸收超過骨形成，將會導致骨質疏松癥。

骨吸收抑制劑可以減慢骨微結構的破壞： 二磷酸鹽類可以與骨基質中的羥磷灰石結合，此時破骨細胞的活性將減低；狄諾塞麥為核因子κB 受體活化因子配體（RANKL）抑制劑，可與 RANK 發生特異性結合，阻礙 RANK 與配體在破骨細胞和破骨細胞前體細胞的結合、抑制破骨細胞的形成。

二膦酸鹽抑制了骨的轉化，長期應用可增加骨單位的生命周期、延長次級礦化的時間，從而增加了骨單位內礦鹽的含量。而骨強度和韌性與骨基質內的礦物質含量呈密切的正相關， 當骨組織過分礦化時，骨組織的脆性會增加。

且患者患有 T2DM，糖基化末端產物 AGEs 的過度累積也可增加骨脆性。這就解釋了為何患者在長期應用二磷酸鹽后仍會出現骨質疏松性骨折。停用該藥后骨折的愈合與去除藥物在骨組織進一步沉積有關。

隨后患者選用特立帕肽，該藥物可以更加快速的促進骨重建、清除二磷酸鹽的沉積，治療 18 個月后患者疼痛緩解、影像學檢查骨折已經愈合、組織礦化密度下降。

停用特立帕肽后是否需要繼續骨吸收抑制劑呢？

如果不繼續治療，骨組織的破壞會重現；如果繼續治療可延緩骨組織破壞的過程，但是礦物質的的沉積也會增加骨脆性、引起骨折。考慮患者既往腰椎骨質疏松史，因此停用特立帕肽 12 個月后加用狄諾塞麥。但是治療 2 個月后出現 AFFs，此時采取手術治療。

原始礦化發生在礦物質沉積后的數天內，但是次級礦化需要 24-30 個月。骨吸收抑制劑由于抑制骨重建、促進礦物質在骨基質的過度沉積，將會促進脆性骨折的發生。合并 AFFs 的患者應該盡量選擇其他藥物治療，例如使用抗骨質疏松效果較弱的雷洛昔芬，該類藥物在提高骨強度的同時對組織礦物質沉積的作用較弱。

最新的治療方法比如骨硬化蛋白單克隆抗體可以促進骨形成的同時減少骨吸收。到目前為止，在抗骨質疏松藥物治療之前，仍然沒有有意義的指標能夠預測患者 AFFs 的發生風險。