PDE4B選擇性抑制劑Ⅲ期臨床試驗在中國獲批

近日，中國國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）官網公示，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）申報的磷酸二酯酶4B（PDE4B）選擇性抑制劑BI 1015550片獲得批準開展兩項Ⅲ期臨床試驗，擬開發適應癥分別為特發性肺纖維化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis， IPF）以及進行性纖維化性間質性肺疾?。≒rogressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases， PF-ILD）。BI 1015550的Ⅲ期臨床試驗中國地區將與全球同步進行并由中國醫學科學院北京協和醫院牽頭，目前中國已經有45家臨床研究中心有望參與該研究。

圖1 CDE官網截圖

直面“無因殺手”治療困境，創新療法打開新局面

間質性肺疾?。↖nterstitial Lung Disease， ILD） 是一類復雜的、較難明確病因的，主要累及肺間質、肺泡和（或）細支氣管的彌漫性肺部疾病，IPF大約占ILD的20%。PF-ILD，也被描述為具有進行性表型的慢性纖維化間質性肺疾病，是一組以慢性進行性纖維化性表型，自我維持的纖維化和肺功能持續惡化，同時伴隨臨床癥狀惡化、對治療的反應較差并且生存期較短為特征的疾病。在ILD患者中，PF-ILD患者估計約占20%–30%[4]。

從目前這兩種疾病的治療手段上來看，尼達尼布或吡非尼酮的抗纖維化治療可減緩肺功能下降，是IPF治療的主要手段，且尼達尼布擴大了對PF-ILD治療的適應癥，成為第一個被批準用于治療PF-ILD患者的藥物，標志著PF-ILD治療中的重大里程碑。雖然IPF直接的致病途徑尚不明確，但肺纖維化的形成機理應該是肺泡上皮細胞損傷和修復的失調和重塑，許多促纖維化介質都有可能在IPF的發病機制中起重要作用，而PF-ILD也通過類似的機制發展——自我持續的細胞修復失調、成纖維細胞增殖機制和肺泡功能障礙。PDE4可通過特異性水解第二信使cAMP而調控促炎、抗炎細胞因子的產生，從而發揮一系列作用，因此PDE4也成為炎癥性疾病的重要治療靶點[5]，PDE4抑制劑在抗纖維化方面的潛力亟待探索。

PDE4各種亞型（PDE4A~PDE4D）的活性位點具有高度相似性，而泛PDE4抑制劑無法區分不同亞型，對PDE4D的抑制可能與嘔吐等胃腸道副作用相關，因此限制了其臨床應用。通過設計有效的異構體提高PDE4抑制劑對某種亞型的高度選擇性，有望減少不良反應。這也是新一代PDE4抑制劑的研發方向之一。勃林格殷格翰在研的PDE4B抑制劑（BI 1015550）是一種對PDE4B酶具有選擇特異性的下一代小分子抑制劑，對PDE4B亞型具有優先選擇性，與其他上市的非選擇性PDE4抑制劑相比耐受性有所改善，同時具有抗纖維化和抗炎作用，因此有潛力同時解決肺纖維化以及伴發的炎癥[6]。隨著此次PDE4B選擇性抑制劑Ⅲ期臨床試驗的獲批，使得IPF與PF-ILD患者的希望之路再次被“點亮”。

PDE4B選擇性抑制劑重燃肺纖維化治療“新希望”

BI 1015550在治療IPF的Ⅱ期臨床試驗中取得積極結果，該試驗結果已經發表于《新英格蘭醫學雜志》。2022年2月，BI 1015550片獲美國食品藥品監督管理局（FDA）授予突破性療法認定，用于治療IPF。BI 1015550針對IPF的Ⅱ期臨床試驗結果顯示，服用BI 1015550 12周，患者的FVC中位值較基線水平竟顯示出輕微改善，而在服用安慰劑的患者中，FVC則出現下降[7]：

1）在未服用已批準抗纖維化藥物治療的患者中，服用BI 1015550的患者FVC中位值增加了5.7mL，而服用安慰劑的患者FVC中位值下降了81.7mL。

2）在服用已批準抗纖維化藥物治療的患者中，服用BI 1015550的患者FVC中位值增加了2.7mL，而服用安慰劑的患者FVC中位值下降了59.2mL。

3）在延緩IPF患者肺功能下降速度方面，BI 1015550優于安慰劑的概率超過98%。

基于BI 1015550 Ⅱ期研究展現出的令人鼓舞的臨床數據，此次獲批啟動的Ⅲ期臨床試驗旨在IPF/PF-ILD患者中通過比較FVC較基線的變化來驗證，相較于安慰劑，給予BI 1015550治療可減緩肺功能的下降并降低試驗期間具有臨床意義的事件（如IPF/ILD急性加重、因呼吸系統原因住院或死亡）的發生率。主要研究終點是第52周FVC較基線的絕對值變化，關鍵次要終點：在試驗期間至首次發生以下任一復合終點事件的時間：至首次IPF/ILD急性加重、首次因呼吸系統原因住院或死亡（以先發生者為準）。研究將會篩選IPF/PF-ILD患者，隨機分配至 9mg bid， 18mg bid活性藥物治療組及安慰劑組。同時也將進一步評估患者耐受性與安全性，以期達到低毒高效的治療效果，指導臨床用藥，重塑臨床治療格局。

PDE4B選擇性抑制劑Ⅲ期全球多中心臨床試驗中國首家中心計劃于2023年1月啟動。針對IPF的試驗計劃在中國入組135名患者，針對PF-ILD的試驗計劃在中國入組149名患者，目前正在逐步推進中，屬于中國IPF/PF-ILD患者的“中國治療數據”指日可待。

勃林格殷格翰中國醫學和研發負責人張維博士表示：“勃林格殷格翰始終致力于連接全球與中國，以同步研發的策略盡快將創新藥物帶入中國。得益于‘中國關鍵（China Key）’項目的優勢，讓中國的試驗機構和IPF患者能夠在BI 1015550 II期臨床試驗階段就參與其中，并于今年分別在美國胸科學會年會（ATS）以及《新英格蘭醫學雜志》公布了的II期臨床試驗結果。 該研究數據振奮人心，也得到了中國監管機構的積極反饋?；诖耍珺I 1015550的兩項Ⅲ期臨床試驗在中國的獲批時間僅45個工作日，基本與歐美保持同步，再次印證了勃林格殷格翰全球同步研發的信心和決心。我們將持續發揮勃林格殷格翰在肺纖維化治療領域的全球市場領導者的作用，引領創新藥物開發；也期待兩項Ⅲ期臨床試驗取得預期的結果，與中國的監管機構和專家學者共同努力，不斷優化肺纖維化診療規范，造福更多中國乃至全球患者?！?/p>