WHO通報決奈達隆的房室傳導阻滯風險信號

在2014年第3期WHO藥品通訊中，WHO發布了關于決奈達隆與房室（AV）傳導阻滯信號的信息。決奈達隆是一種不含碘的胺碘酮類似物，其作用包括減慢竇性心律、延長PR間期以及輕度延長QTc間期而不影響QRS間期。決奈達隆400 mg每日兩次自2009年起已在美國、加拿大、澳大利亞、歐盟和其他國家獲批用于降低陣發性或持續性房顫（AF）或房撲（AFL）患者，以及近期發生AF / AFL及伴有相關心血管危險因素患者心血管住院的風險1-3。

截止2013年9月20日，WHO全球個案安全性報告（ICSR）數據庫VigiBase TM共收到15份決奈達隆與AV傳導阻滯之間關聯的報告，其中13份ICSR中決奈達隆為唯一的可疑藥物，1份來自關于70例患者心電圖監測結果的文獻。對于這些ICSR，盡管在6例患者中無法排除其他伴隨用藥的作用， 因果關系評估總體提示AV傳導阻滯的發生與決奈達隆之間存在可能的關聯。在采用檢索詞“決奈達隆和（AV傳導阻滯OR房室傳導阻滯）”檢索PubMed，未檢到已發表的病例或病例系列報告。標簽產品信息未提到AV傳導阻滯為決奈達隆的不良反應，僅在一份臨床試驗發表物中專門將AV傳導阻滯報告為不良反應。“AV傳導阻滯與決奈達隆”組合值得進一步研究，應將其視為一項信號。

VigiBase中的病例報告分析

截止2013年9月20日，WHO全球ICSR數據庫VigiBase TM共收到14份個案安全性報告（ICSR）和1份文獻數據中的ICSR 5。這些ICSR來自美國（8份）、德國（3份）、加拿大（1份）、以色列（1份）和西班牙（1份）。

14份ICSR中有10例女性和4例男性患者；10例患者報告了年齡，范圍從28歲至87歲，（7例患者> 65歲；4例患者75歲以上）；12例為“嚴重”，其中1例為致死性；14例中6例未報告AV傳導阻滯的程度，6例I度AV傳導阻滯，2例II度傳導阻滯；8例病例的決奈達隆劑量為400 mg每日兩次，2例為400 mg但未報告給藥頻率，4例劑量不詳；9例報告了停藥；4例結局 “痊愈”（2例在決奈達隆停藥次日恢復），1例“正在恢復”；

一例裝有起搏器的28歲女性在開始決奈達隆治療14天后由于II度AV傳導阻滯I型、完全性AV傳導阻滯和起搏器節律加快而就診，首先減小了決奈達隆的劑量，患者病情改善，在27天后停用決奈達隆，再用藥時未復發。在所有ICSR中，除1份外，決奈達隆均為可疑藥物；在10例中報告了伴隨用藥，在7例提到地高辛、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑和胺碘酮（1例）為既往伴隨用藥；在7例病例中，未報告發病時間；1例死亡病例由于患者死亡日期與使用日期的同一月內，故可認為發病時間小于1個月；在7例病例中報告的發病時間范圍是7天至1年零5個月。其中1例病例發病時間與使用時間不一致，無法判斷該病例中決奈達隆與AV阻滯之間存在可能的關聯。

來自文獻數據的ICSR含有一項研究，在該研究中70例平均年齡67歲、NYHA分級I-III級、左心室射血分數正常的房撲或陣發性或持續性房顫患者（男性35例，女性35例）在住院心電圖監護下開始接受決奈達隆400 mg治療，每日兩次共3天5，4例患者出現了II度AV傳導阻滯、QT間期延長伴竇性心動過緩（未說明AV傳導阻滯患者的例數），并需要中止決奈達隆治療，在其他4例患者中，由于未說明的副作用在4周隨訪期間內中止了決奈達隆治療5。

文獻和標簽

在EMA產品特征概要、2013年3月27日的FDA決奈達隆標簽或Auspar（澳大利亞公眾評估報告）決奈達隆產品信息中均未提到房室傳導阻滯不良反應1-3。

Auspar“臨床結果”一節中包含了6項安全性研究的安全性數據結果2，在研究DAFNE中，決奈達隆組中的2例患者（1%）出現了AV傳導阻滯（1200 mg組中1例患者，1600 mg組中1例患者），與之相比，安慰劑組中為2例患者（3%）；在ADONIS研究中，決奈達隆組6例死亡病例中的1例由III度AV傳導阻滯所致；在治療后心臟不良事件（TEAE）中未提到AV傳導阻滯；在ERATO、EURIDIS、ATHENA或DIONYSOS研究中未提到AV傳導阻滯不良反應；在ERATO研究中，決奈達隆組更常發生PR間期延長2。

Auspar“臨床結果”一節還納入了生物利用度和生物等效性（BA / BE）以及藥代動力學研究的安全性數據結果2。在包括332例健康志愿者的11項BA / BE、藥代動力學和相互作用研究中，44例受試者在決奈達隆單藥療法（39例）或聯合普萘洛爾（1例）、地爾硫卓（1例）、雌激素（2例）和葡萄柚汁（1例）治療時發生了I度或II度AV傳導阻滯；1例AV傳導阻滯為嚴重不良事件（SAE），2例由于AV傳導阻滯而退出研究（1例為提到的嚴重不良事件）；導致AV傳導阻滯的劑量范圍為400 mg至2400 mg，但未全部說明。在5項研究中PR間期延長。

在www.clinicaltrials.gov網站上，有6項決奈達隆研究的結果。在HESTIA、ODYSSEUS或PALLAS研究中，未將AV傳導阻滯收載為嚴重不良事件或不良事件；在I期“健康受試者中達比加群酯與決奈達隆的藥物相互作用研究”（36例健康志愿者）中接受達比加群酯150 mg + 2小時后決奈達隆400 mg治療的1例受試者發生I度AV傳導阻滯不良事件；III期研究ATHENA中決奈達隆組的1例患者發生了完全性房室傳導阻滯（嚴重不良事件）；III期研究DIONYSOS中決奈達隆組無AV傳導阻滯，胺碘酮組的1例患者發生了II度AV傳導阻滯（嚴重不良事件）6。

此外，還檢索了關于奈達隆臨床試驗結果的已發表文獻，但未開展系統評價。 EURIDIS和ADONIS試驗7（828例患者接受決奈達隆治療，409例患者接受了安慰劑治療）在接受決奈達隆治療的22例患者（2.7%）和接受安慰劑治療的8例患者（2%）中發生了“心動過緩或傳導阻滯”不良事件（p = 0.56）；在接受決奈達隆治療的8例患者（1%）和接受安慰劑治療的3例患者（0.7%）為嚴重不良事件（p = 1.0）。其中術語“任何心動過緩或傳導阻滯事件”包括完全性AV傳導阻滯、竇性心動過緩、I度AV傳導阻滯和結性心律失常。

ATHENA試驗（2，301例患者接受了決奈達隆400 mg每日兩次，2，327例患者接受了安慰劑治療）未提到AV傳導阻滯為不良事件8，該研究強調在伴有更廣泛的心血管疾病并已接受確定的（二級）心血管預防藥物，即β受體阻滯劑、他汀類、血管緊張素轉化酶抑制劑和抗血栓療法的患者亞組中，使用決奈達隆降低了死亡率和因心血管疾病引發的住院率。PALLAS試驗結果中未提及AV傳導阻滯不良反應。決奈達隆組有13例心律失常所致的死亡（2.5%），安慰劑組有4例死亡（0.8%），但未說明心律失常的類型10。三分之一的患者接受了地高辛治療，在該亞組中21%的決奈達隆患者，11%的安慰劑患者永久性提前中止治療，未說明原因10。

2011年發表的一篇綜述論文未提及AV傳導阻滯為決奈達隆的可能不良反應，但提到決奈達隆減慢了心率并延長了AV結不應期，因此可導致PR間期延長11。

討論

如前所述，對VigiBase TM中的ICSR進行分析，因為報告日期與藥物使用日期不一致，有1例病例無法判斷關聯性。在其余13份ICSR中的6份，在開始決奈達隆治療前給予了可能延長PR間期的伴隨藥物：地高辛（1例）、β受體阻滯劑（美托洛爾2例，比索洛爾1例，卡維地洛2例，阿替洛爾1例，吲哚洛爾1例）和鈣通道阻滯劑（樂卡地平）。另外，其中1例病例中胺碘酮為伴隨用藥（與地高辛聯用），對房室傳導可能存在協同效應，I類或III類抗心律失常藥如胺碘酮與決奈達隆聯用是禁忌的。在所有這6例病例中，伴隨用藥在AV傳導阻滯中起到了協同效應，但由于發生時間以及決奈達隆的藥效學特征，無法排除該藥物的作用。在2例病例中，伴隨用藥無導致AV傳導阻滯的潛在可能，在4例病例中（包括唯一的死亡病例），未報告伴隨用藥。

在所分析的13份ICSR中，9例患者（70%）為女性。值得注意的是，在健康受試者中實施的一項藥代動力學研究中，決奈達隆在老年女性中的血漿濃度升高，老年男性中的決奈達隆暴露與年輕男性相比大約增加了25%，老年女性與老年男性相比大約增加了50%，老年女性中決奈達隆的藥代動力學參數與老年男性相比大約增加了60%。

II度和III度AV傳導阻滯在臨床試驗EURIDIS 2， 7、ADONIS 2， 7、ATHENA 2， 6、DIONYSOS 2， 6和ERATO 2中為排除標準之一，除了裝有起搏器的患者以外，它們是決奈達隆治療的禁忌癥之一1-3。所有ICSR均未報告II度或III度AV傳導阻滯病史（2例裝有起搏器的患者，未提到起搏器的適應癥和植入的詳細情況）。

結論

如前所述，由于生物學合理性、發生時間和停藥結果，對這13份ICSR的總體分析支持決奈達隆與AV傳導阻滯之間存在關聯，但伴隨用藥可能具有誘發或協同作用。在關于70例患者心電圖監測結果的文獻中（盡管它未說明在決奈達隆治療后出現AV傳導阻滯的患者例數，也未詳細說明伴隨用藥或病理狀態），鑒于發生的時間，決奈達隆在AV傳導阻滯發作中所起的作用似乎是明確的。

在Pubmed中采用檢索詞“dronedarone AND （AV block OR atrioventricular block）”進行檢索，未發現已發表的病例或病例系列。產品標簽信息說明AV傳導下降是決奈達隆的電生理效應之一，但未提到AV傳導阻滯為決奈達隆的不良反應。在報告臨床試驗結果的已發表論文中，提到了AV傳導阻滯為不良反應。在www.clinicaltrials.gov中公布的研究結果（6項臨床試驗）中的2項研究中發現了AV傳導阻滯不良事件或嚴重不良事件。

按照WHO定義，信號為“有關某一不良反應與某藥物之間可能存在因果關聯的報告信息，該關聯為此前未知或未完全證實的”。因此，從一方面講，在處方者告知中未提到AV傳導阻滯為決奈達隆的不良反應，在III期臨床試驗結果的發表物中也很少報告，從另一方面講，兩項藥代動力學臨床試驗的信息以及對VigiBase中ICSR的分析提供了決奈達隆與AV傳導阻滯之間的可能關聯，應將該組合視為一項信號，并值得進一步研究。