美國警告托伐普坦的肝損傷潛在風險

2013-02-28 11:13:30 家庭醫生在線

2013年1月25日，日本大冢制藥和美國FDA就使用托伐普坦（商品名：Samsca）可能引發顯著肝損傷發布致醫生信。在一項針對常染色體顯性遺傳多囊腎疾病（ADPKD）患者的雙盲、為期3年的安慰劑對照試驗及其延長的開放試驗中，3名接受治療的患者出現了血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）顯著升高，同時伴具臨床意義的血清總膽紅素升高。在試驗中，托伐普坦每日最大給藥劑量（上午90 mg和下午30 mg）高于批準用于治療低血鈉癥的60 mg每日最大劑量。托伐普坦是一種選擇性血管加壓素V2-受體拮抗劑，用于治療具臨床意義的高容量性和等容量性低血鈉癥。目前尚未批準用于治療ADPKD。

在一項約1400名患有ADPKD的患者中開展的大規模、雙盲、為期3年的安慰劑對照試驗（TEMPO 3：4）？1及其延長的開放試驗中，有3名使用托伐普坦治療的患者出現了ALT顯著（>3倍正常值上限）升高，同時伴有具臨床意義的血清總膽紅素升高（>2倍正常值上限）。停止治療后，這3名患者均緩解。公司外部肝臟專家對這3個病例進行了評估，認為事件很可能或極有可能由托伐普坦引起。這些結果表明，托伐普坦可能引發不可逆的、可能致命的肝損傷。另外，與安慰劑相比，托伐普坦可增加ALT顯著（大于3倍正常值上限）升高的發生率。具體而言，在使用托伐普坦的ADPKD患者中，ALT升高超過3倍正常值上限者占4.4% （42/958），而在使用安慰劑的患者中，該比率為1.0% （5/484）。肝酶異常情況多見于治療的前18個月期間。停用托伐普坦后，升高的情況逐漸緩解。

在托伐普坦其它臨床試驗中，包括在批準適應癥（具臨床意義的正常容量性或者高容量性低血鈉癥）的試驗中，均無肝損害報告。然而，這些數據尚不足以排除患者在接受托伐普坦治療具臨床意義的正常容量性或者高容量性低血鈉癥時，存在潛在的不可逆的、可能致命的肝損傷風險。

如果低血鈉癥患者本身存在基礎肝臟疾病，包括肝硬化等，則患者從肝損傷中恢復的能力可能受損。通過限制托伐普坦的持續治療時間，可能會降低肝損傷的發生風險。如果患者報告的癥狀提示可能存在肝臟損傷，醫務人員應立即對其進行肝臟檢查，肝損害癥狀包括疲勞、厭食、右上腹不適、小便色深或黃疸等。如果懷疑有肝損傷，應立刻停用托伐普坦，并應給予相應治療，并應同時進行檢查，明確可能的原因。在明確所觀察到的肝損傷與托伐普坦治療無關之前，不應讓患者重新使用托伐普坦。

資料來源：國家食品藥品監督管理總局