二磷酸鹽治療骨質(zhì)疏松安全有效

二磷酸鹽（BP）可有效的拮抗破骨細(xì)胞所介導(dǎo)的骨吸收。多項(xiàng)針對(duì)絕經(jīng)期婦女的大型隨機(jī)對(duì)照研究顯示，BP可有效增加骨密度（BMD），并降低脊柱、非脊柱及髖部骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)。此外，阿侖膦酸和利塞膦酸均顯示出降低糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松所引起的脊柱骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

也有證據(jù)顯示，BP治療可改善患者的發(fā)病率和死亡率，降低與健康相關(guān)的消費(fèi)。毫無疑問，BP是目前應(yīng)用于具有脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)患者的最常用的處方藥，全球醫(yī)師每年開具數(shù)百萬張含BP的處方。

1995年，第一種BP——阿侖膦酸鈉上市，當(dāng)時(shí)該藥物的說明書僅提及一種副作用，即上消化道反應(yīng)。然而，近年來關(guān)于這類藥物的其他安全性內(nèi)容也被廣泛討論。BP藥物暴露與下頜骨壞死（ONJ）、房顫（AF）、食道癌以及非典型股骨骨折（AFF）存在一定相關(guān)性。

本篇綜述旨在提供以證據(jù)為基礎(chǔ)的藥物安全性更新內(nèi)容，討論長(zhǎng)期應(yīng)用BP及患者是否需要休藥期的最新觀點(diǎn)。

ONJ：當(dāng)患者因骨質(zhì)疏松而接受BP治療時(shí)，是否需評(píng)估ONJ風(fēng)險(xiǎn)？

（i）初次使用BP治療骨質(zhì)疏松時(shí)，患者無需通過口腔科醫(yī)師評(píng)估或接受口腔科方面的額外治療。

（ii）如患者存在疼痛或口腔內(nèi)腫脹、軟組織潰瘍、感覺異常或牙齒松動(dòng)等可疑ONJ癥狀，應(yīng)接受口腔科醫(yī)師規(guī)律診治、維持良好的口腔衛(wèi)生并遵循口腔科醫(yī)師的醫(yī)囑。

（iii）初始BP治療后，停用BP并不能改善侵入性口腔科治療的預(yù)后。

BP與AF：之間是否有相關(guān)性？

目前所得到的證據(jù)尚不支持BP不能應(yīng)用于具有發(fā)生AF風(fēng)險(xiǎn)患者的說法。相比于用藥后所帶來的減少骨折風(fēng)險(xiǎn)的受益，發(fā)生AF的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)可忽略不計(jì)。

食道癌：BP增加了發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)嗎？

由于目前研究結(jié)果的不一致，口服BP與食道癌之間的相關(guān)性并不明確。然而，對(duì)于具有食道延遲排空癥狀的患者應(yīng)盡量避免口服BP，對(duì)于存在Barrett食管等癌前病變的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估其接受BP治療的受益和用藥后潛在風(fēng)險(xiǎn)之間的輕重。

BP與AFF：目前研究發(fā)現(xiàn)了什么？

醫(yī)學(xué)界于2005年首次報(bào)道了AFF，其主要特征包括：小轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)節(jié)以下至遠(yuǎn)端干骺端以上區(qū)域的骨折（此區(qū)域的骨骼的抗張力本應(yīng)最大）；骨折前的外傷很輕微或缺乏外傷史；骨折線為橫斷或輕微傾斜（<30°）；非粉碎性骨折；貫穿雙側(cè)皮質(zhì)的完全骨折，或累及外側(cè)皮質(zhì)的不完全骨折。

本病的發(fā)病機(jī)制可能與骨骼更新的長(zhǎng)期抑制有關(guān)。健康人的骨重塑有助于骨骼微裂紋和微損傷的修復(fù)，由于BP對(duì)破骨細(xì)胞的抑制，上述修復(fù)作用受到損害，骨骼微裂紋的不斷積累最終導(dǎo)致了非典型骨折。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)BP治療后的骨骼更易發(fā)生微裂紋，但BP與微裂紋的形成之間、微裂紋的形成與非典型骨折之間均無直接相關(guān)性。此外，未使用BP的患者也會(huì)發(fā)生非典型骨折。

由于AFF的發(fā)生十分罕見，目前對(duì)BP與AFF之間存在相關(guān)性的證據(jù)主要來源于觀察性研究和病例報(bào)道。目前幾個(gè)研究的結(jié)果認(rèn)為，AFF的風(fēng)險(xiǎn)增加與長(zhǎng)期應(yīng)用BP之間存在相關(guān)性。同時(shí)也有一些相反的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BP相較于安慰劑對(duì)婦女的治療，其AFF的發(fā)生率相似。

臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)以下接受BP治療的患者更加重視：使用BP治療后持續(xù)出現(xiàn)腹股溝區(qū)疼痛的患者；股骨應(yīng)力性骨折的患者。如果患者已發(fā)生了一側(cè)股骨的應(yīng)力性骨折，則應(yīng)對(duì)對(duì)側(cè)股骨進(jìn)行放射學(xué)檢查，因?yàn)橥瑫r(shí)發(fā)生雙側(cè)骨折的發(fā)病率較高。

長(zhǎng)期應(yīng)用BP的患者是否存在休藥期？

三項(xiàng)對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用BP的研究得出了以下結(jié)果：

（i）髖部及脊柱的BMD在中斷BP治療后出現(xiàn)下降，但仍高于10年前剛開始接受治療時(shí)的BMD值。

（ii）阿侖膦酸鈉持續(xù)用藥10年者對(duì)比用藥5年后停藥者，非脊柱骨折的發(fā)生率無差別。

（iii）持續(xù)使用BP的患者，其脊柱骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降。

（iv）其他一些研究發(fā)現(xiàn)髖部骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能在中斷BP治療的患者中升高。

（v）中斷治療后，利塞膦酸用藥者最先出現(xiàn)骨丟失。所以，休藥期可能僅適用于阿侖膦酸和唑來膦酸的用藥者。

最近一項(xiàng)專家共識(shí)認(rèn)為，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者（髖部T值≤-2.5，或有髖部或脊柱骨折史，或正在接受糖皮質(zhì)激素治療），BP治療應(yīng)持續(xù)5年以上。對(duì)于中等風(fēng)險(xiǎn)患者（髖部T值>-2.5，無脊柱或髖部骨折史），可考慮給予休藥期。休藥期一般為2-3年。中斷治療2年后應(yīng)監(jiān)測(cè)BMD和骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物。

BP是否可以應(yīng)用于腎功能不全患者？

對(duì)于腎小球率過濾（GFR）在45-59ml/min的患者，其BP的劑量可等同于與無腎功能不全的患者，但應(yīng)同時(shí)給予充分的維生素D補(bǔ)充。

GFR在30-44ml/min的患者的BP劑量亦可不調(diào)整，但有專家指出，BP治療前應(yīng)先檢測(cè)PTH和25（OH）維生素D水平。如PTH水平升高或25（OH）維生素D<30 ng/ml，則給予標(biāo)準(zhǔn)維生素D（麥角鈣化醇或膽骨化醇）治療。可接受的PTH最高水平為不超過100 ng/ml（正常參考值為10-55ng/l）。

如果經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)維生素D治療3個(gè)月后，其PTH水平仍>100 ng/l，則調(diào)整為骨化三醇或阿法骨化醇繼續(xù)治療（因?yàn)槟I臟活化維生素D的功能受到了損傷）。如果經(jīng)骨化三醇或阿法骨化醇治療后，PTH水平仍>100 ng/l，則需考慮患者是否存在三發(fā)性甲旁亢，應(yīng)請(qǐng)腎臟科醫(yī)師參與診治。如患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)維生素D、骨化三醇、阿法骨化醇治療后，其PTH水平降至100 ng/l以下，則可開始使用BP治療。

GFR在15-29 ml/min的患者，BP安全用藥的數(shù)據(jù)不詳。BP尤其不適于腎功能不全且已存在低骨轉(zhuǎn)換的患者。對(duì)部分患者可進(jìn)行骨活檢。如患者存在骨質(zhì)疏松性骨折（且無腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良），有專家指出可試用半量利塞膦酸（2.5 mg/日或35 mg/2周）持續(xù)3年。GFR<15 ml/min的患者應(yīng)避免使用BP。