歐盟警示含磷酸鹽滴眼液與角膜鈣化的相關風險

歐洲藥品管理局（EMA）已完成關于磷酸鹽緩沖液在滴眼液中的應用以及是否會導致角膜鈣化的評估。EMA人用藥品委員會（CHMP）認為含磷酸鹽滴眼液的獲益超過其風險，但在非常罕見的情況下，有顯著角膜損傷的患者可能在使用含磷酸鹽滴眼液期間發生角膜鈣化，在產品信息中應提及這一風險。

什么是含磷酸鹽滴眼液？

磷酸鹽是眼科藥品中廣泛應用的物質：在歐盟，滴眼液藥品中大約有1/3含磷酸鹽，磷酸鹽通常是作為緩沖系統（一種避免滴眼液過酸或過堿導致刺激的方式）的一部分。在極少情況下，磷酸鹽作為活性物質的一部分或作其他用途而被加入溶液。

為什么要評估磷酸鹽在滴眼液中的應用？

鑒于在一些使用含磷酸鹽滴眼液的患者中發現角膜鈣化的報告，并懷疑滴眼液中的磷酸鹽可能是引起這些患者發生角膜鈣化的原因，歐盟啟動了此項評估。已知磷酸鹽可與溶解的鈣結合，并且認為，眼中的鈣沉積可能是由滴眼液中的磷酸鹽與眼內液體中的鈣結合形成磷酸鈣沉積引起的。這個問題首先由德國的藥品監管局進行了評估，但由于很多國家都使用含磷酸鹽的滴眼液，因此CHMP對來自整個歐洲的數據進行了評估。

CHMP審查了哪些數據？

CHMP審查了655種由生產企業提供的滴眼液的信息，其中236種含磷酸鹽。數據還包括已發表研究中關于使用含磷酸鹽滴眼液患者發生角膜鈣化的報告，此外，還評估了含磷酸鹽滴眼液使用的廣泛程度。

CHMP的結論如何？

CHMP評估了117份可能或確認的角膜鈣化患者的病例報告。一些證據顯示，已有嚴重角膜損傷的患者在使用含磷酸鹽滴眼液治療期間可能發生角膜鈣化。這可能導致患者的視力進一步減退，在有些病例中需要進行治療，包括手術。但鑒于在同一時期內發售的含磷酸鹽滴眼液多達數百萬瓶，故磷酸鹽相關的鈣化極度罕見。并且，一些有嚴重角膜損傷的患者盡管未使用含磷酸鹽滴眼液，也發生了角膜鈣化。

基于對當前可獲取數據的評估以及委員會內部的學術討論，CHMP認為在歐盟授權的含磷酸鹽滴眼液的獲益仍超出風險，因此建議繼續使用這些藥物。證據顯示，尚不需要限制含磷酸鹽緩沖液在滴眼液中的應用，因為這可能導致患者無法獲得適當的治療。但為了讓處方者和患者知曉這一問題，建議更新這些藥物的產品信息。在產品特征摘要的不良反應項增加以下描述：“在一些有顯著角膜損傷的患者中，報告有非常罕見的與使用含磷酸鹽滴眼液相關的角膜鈣化病例。”

與此同時，也將更新此類藥物的患者說明書，在可能的副作用項下納入下列描述：“在非常罕見的病例中，一些有嚴重眼前透明層（角膜）損傷的患者因治療期間的鈣沉積發生角膜渾濁斑塊。”

另外，應更新關于輔料（標簽和包裝內的說明書上的標示）的歐盟指南，涵蓋作為滴眼液的含磷酸鹽藥品的角膜鈣化問題，作為對這一發現的支持。

給患者的信息：

·患角膜鈣化的風險非常低，每發售10，000瓶報告不到1例。

·無角膜損傷的患者，此風險似乎并不顯著。

·對于已有嚴重角膜損傷的患者，因這是一種危及視力的疾病，故不應在未咨詢醫生的情況下擅自停止治療。

·如有任何問題，應咨詢醫生或藥劑師。

給處方者的信息：

·在評估的655種不同滴眼液產品中，236種含有磷酸鹽緩沖液，另外1/3使用的是非磷酸鹽緩沖液，其他產品不包括緩沖液。在不同的含磷酸鹽產品中，磷酸鹽的濃度各有不同，但在所有產品中，其濃度均高于淚液中的生理濃度。鈣與磷酸鹽相互之間具有很強的親和力，可以形成多種不溶性晶體化合物。

·在離體和在體的針對兔角膜進行的毒理學研究顯示：嚴重創傷結合局部含磷酸鹽制劑治療與角膜鈣化的發生相關。但在研發期間，在兔、犬和食蟹猴中進行的無損傷角膜常規毒理學研究顯示，使用含磷酸鹽藥物劑型或溶劑并不會導致角膜鈣化。

·臨床數據回顧納入了117例來自公司安全性數據庫或文獻報道（其中一些重復）和一項關于化學性眼部灼傷的隊列研究的病例報告。未顯示發生角膜鈣化與磷酸鹽的劑量或濃度、磷酸鹽或緩沖系統的類型、使用頻率、適應癥或使用持續時間有明確關聯。這些病例常與角膜表面嚴重損失、Bowman層或角膜基質暴露相關。然而，在這些患者中，即使使用不含磷酸鹽劑型，也可發生角膜鈣化。

·總之，以上數據支持在有嚴重角膜損傷患者中，使用含磷酸鹽滴眼液與發生角膜鈣化和渾濁之間似乎存在關聯性。但盡管估計的使用量并不完全，發售量已有數百萬單位，提示與這種產品相關的任何風險都是非常低的（每10，000瓶發生不到1例），并且即使在有嚴重角膜損傷的患者中，現有的證據也不支持建議避免使用本產品。此外，鈣化是一種多因素疾病，也可能發生于未使用此類產品的患者中。由于已有嚴重角膜損傷的患者可能存在緊急治療需求，因此應考慮每一病例的具體情況，對含磷酸鹽滴眼液治療的獲益和較低的角膜鈣化風險進行權衡。

資料來源：國家食品藥品監督管理總局