骨關(guān)節(jié)炎的西醫(yī)治療

西醫(yī)治療

傳統(tǒng)治療OA的方法并不試圖控制疾病的進(jìn)展，而是重點(diǎn)控制疼痛癥狀。隨著近年來(lái)風(fēng)濕病學(xué)的迅速發(fā)展，特別是基于OA病理學(xué)機(jī)制的治療學(xué)研究，為OA患者提供了更多的治療選擇，特別是疾病修飾骨關(guān)節(jié)炎藥物 （ disease-modifying osteoarthritis drugs， DMOADs） 和靶向治療藥物的研究，為今后治愈OA帶來(lái)希望。擬從以下3個(gè)方面結(jié)合近年來(lái)有關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)OA的現(xiàn)代治療進(jìn)行簡(jiǎn)要討論。

1。 非藥物療法

（1）患者教育 與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎一樣，患者教育是OA治療的第一步。應(yīng)提供關(guān)于OA的常識(shí)，幫助患者樹(shù)立治療信心。對(duì)因?yàn)樘弁椿蜿P(guān)節(jié)功能障礙導(dǎo)致日常生活改變及抑郁、睡眠障礙等情感障礙者，應(yīng)進(jìn)行心理學(xué)和社會(huì)干預(yù)。

（2）減輕體重和鍛煉 肥胖是導(dǎo)致膝OA的重要危險(xiǎn)因素之一。減輕體重、加強(qiáng)相關(guān)肌肉力量的運(yùn)動(dòng)可減輕關(guān)節(jié)疼痛癥狀，改善關(guān)節(jié)功能障礙，制定一個(gè)詳細(xì)的循序漸進(jìn)的鍛煉方案應(yīng)該是大多數(shù)膝和髖關(guān)節(jié)OA患者治療計(jì)劃的一部分。為維持關(guān)節(jié)活動(dòng)度，患者應(yīng)主動(dòng)進(jìn)行關(guān)節(jié)非負(fù)荷性屈伸和旋轉(zhuǎn)等運(yùn)動(dòng)，每日鍛煉3次左右。有氧代謝運(yùn)動(dòng)的特點(diǎn)是強(qiáng)度低、有節(jié)奏、不中斷和持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，能增強(qiáng)耐力和日常活動(dòng)能力，不僅有利于緩解骨關(guān)節(jié)炎的癥狀，還可預(yù)防心腦血管疾病及消除抑郁和焦慮等，包括散步、游泳、騎車和跳舞等。不同患者應(yīng)著重不同的鍛煉，如膝骨關(guān)節(jié)炎患者可選擇游泳，也可進(jìn)行適當(dāng)?shù)纳⒉剑活i椎和腰椎骨關(guān)節(jié)炎患者可進(jìn)行輕柔的頸和腰部活動(dòng)，

（3）矯形器材 對(duì)膝關(guān)節(jié)OA患者來(lái)說(shuō)， 矯形器 （包括鞋內(nèi)墊、支架、拐杖等） 能顯著減輕疼痛、改善功能。

（4）物理治療 理療在OA的治療中占重要地位，尤其對(duì)藥物不能緩解癥狀或不能耐受者。包括磁療、熱療、經(jīng)皮電刺激、針灸、瑜伽等。急性期理療以止痛、消腫和改善功能為主；慢性期理療以增強(qiáng)局部血液循環(huán)、改善關(guān)節(jié)功能為主。此外， 臨床觀察發(fā)現(xiàn)， 瑜伽亦能緩解手OA的臨床癥狀。

2。 藥物療法

（1）外用藥物 目前應(yīng)用最廣泛的外用藥物為非甾體抗炎藥（NSA1Ds）的外用制劑和辣椒堿制劑。對(duì)雙氯芬酸鈉乳膠劑的研究顯示其對(duì)OA的鎮(zhèn)痛療效優(yōu)于安慰劑；辣椒堿是從紅椒中提取的鎮(zhèn)痛有效成分，通過(guò)可逆性耗竭神經(jīng)元的P物質(zhì)（一種能使血管擴(kuò)張的神經(jīng)肽）而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)，辣椒堿軟膏可使部分手和膝關(guān)節(jié)OA患者的疼痛獲得明顯緩解，每天局部涂抹3~4次，2~3天后有較好療效，最大療效在第3~4周出現(xiàn)。常見(jiàn)不良反應(yīng)為局部燒灼感或刺痛感，一般治療10天后自然消失。

（2）關(guān)節(jié)腔注射藥物

① 糖皮質(zhì)激素 所有類型的OA一般均不選擇腎上腺皮質(zhì)激素類藥物作為全身用藥，但關(guān)節(jié)有急性炎癥表現(xiàn)及關(guān)節(jié)周圍滑囊炎、肌腱炎等可給予關(guān)節(jié)腔內(nèi)或病變部位局部注射。由于此類制劑可掩蓋疼痛而使關(guān)節(jié)使用過(guò)度，或因藥物對(duì)軟骨的直接損害作用而加重關(guān)節(jié)的破壞，故慎用于負(fù)重關(guān)節(jié)。注射本身也可損傷軟骨，因此不宜反復(fù)使用。關(guān)節(jié)腔注射的藥物有得寶松（Diprospan），每支含有5mg二丙酸倍他米松和2mg倍他米松磷酸酰鈉鹽，一般大關(guān)節(jié)注射0.5～1ml，中小關(guān)節(jié) 0.25～0.5 ml可緩解疼痛和僵硬的癥狀；利美達(dá)松（Limethason）每支含地塞米松棕櫚酸鹽4mg，地塞米松棕櫚酸酯在體內(nèi)經(jīng)脂酶緩慢水解生成活性代謝產(chǎn)物地塞米松，產(chǎn)生持久的抗炎作用。具有用量少、作用持久的優(yōu)點(diǎn)。1ml相當(dāng)于地塞米松2.5mg，注射0.25～1ml，注射一次療效可維持2～4周，同一關(guān)節(jié)重復(fù)使用每年不得超過(guò)3次，每次間隔時(shí)間不得短于2個(gè)月。

② 透明質(zhì)酸衍生物 透明質(zhì)酸是關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)和滑膜表層的主要成分，可以改善滑液粘彈性，調(diào)節(jié)細(xì)胞活性，刺激滑膜細(xì)胞產(chǎn)生滑液，誘導(dǎo)蛋白聚糖聚集和合成，維持關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能。這類藥物關(guān)節(jié)內(nèi)注射是通過(guò)其抗炎、潤(rùn)滑、鎮(zhèn)痛及促進(jìn)滑膜細(xì)胞產(chǎn)生正常的透明質(zhì)酸等作用而對(duì)OA患者有益。臨床觀察顯示，OA患者關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸可長(zhǎng)期緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)活動(dòng)度，緩解疼痛的效果與關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素的效果相當(dāng)或更佳。本品適用于對(duì)非藥物治療和止痛劑無(wú)效的骨關(guān)節(jié)炎，尤適用于對(duì)非甾體抗炎藥有禁忌證、療效不佳或有不良反應(yīng)者。對(duì)晚期患者或關(guān)節(jié)腔大量積液及過(guò)度肥胖者療效較差。目前國(guó)內(nèi)透明質(zhì)酸產(chǎn)品有玻璃酸鈉注射液，關(guān)節(jié)腔注射 2ml，每周1次，共5次。進(jìn)口產(chǎn)品有欣維可（synvisc，hyaluronate），關(guān)節(jié)腔注射2 ml，每周1次，3次為一療程。負(fù)重關(guān)節(jié)注射后前兩天宜控制活動(dòng)，以免藥物滲出關(guān)節(jié)囊，引起局部腫痛。作用一般出現(xiàn)于治療后一周內(nèi)，維持時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間。不良反應(yīng)輕微，僅有短暫的注射部位輕中度疼痛。需要強(qiáng)調(diào)的是，關(guān)節(jié)穿刺和抽吸應(yīng)采用無(wú)菌技術(shù)，關(guān)節(jié)液應(yīng)送驗(yàn)細(xì)胞計(jì)數(shù)，疑有感染者做革蘭染色和細(xì)菌培養(yǎng)。

（3）口服藥物

① 非甾體抗炎藥（NSA1Ds） NSA1Ds是指一大類不含皮質(zhì)激素、具有抗炎、止痛和解熱作用的藥物，是治療OA的最常用處方藥。具體藥物及用法見(jiàn)本書(shū)第二章第六節(jié)。

這類藥物通過(guò)抑制環(huán)氧合酶（COX-1和COX-2）而發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗炎作用，對(duì)于OA的炎性表現(xiàn)如關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、積液及活動(dòng)受限有較好的治療效果。臨床上適用于對(duì)對(duì)乙酰氨基酚無(wú)效、有關(guān)節(jié)炎癥的中重度骨關(guān)節(jié)炎。可選用選擇性COX-2抑制劑或非選擇性非甾體抗炎藥+米索前列醇或質(zhì)子泵抑制劑。

NSA1Ds的使用原則 a。劑量個(gè)體化，應(yīng)明確即使按體重給藥，仍可因個(gè)體差異而使血中藥物濃度各不相同。應(yīng)結(jié)合臨床對(duì)不同患者選擇不同劑量。老年人宜用半衰期短的藥物。b。 中、小劑量NSA1Ds有退熱止痛作用，而大劑量才有抗炎作用。c。通常選用一種NSA1Ds，在足量使用2~3周后無(wú)效，則更換另一種，待有效后再逐漸減量。d。不推薦同時(shí)使用兩種NSA1Ds，因?yàn)榀熜Р辉黾樱涣挤磻?yīng)增加。e。在選用一系列NSA1Ds后，如未出現(xiàn)有突出療效，可選用便宜和安全的藥物。f。有2~3種胃腸道危險(xiǎn)因素存在時(shí)，應(yīng)加用預(yù)防潰瘍病的藥物。g。具有一種腎臟危險(xiǎn)因素時(shí)，選用合適的NSA1Ds（如舒林酸），有兩種以上腎臟危險(xiǎn)因素時(shí)，避免使用NSA1Ds。h。用NSA1Ds時(shí)，注意與其他藥物的相互作用，如β受體阻斷藥可降低NSA1Ds藥效；應(yīng)用抗凝劑時(shí)避免同時(shí)服用阿司匹林；與洋地黃合用時(shí)，應(yīng)注意防止洋地黃中毒。

NSA1Ds的胃腸道不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為胃、十二指腸潰瘍引起的上消化道出血，上消化道出血的危險(xiǎn)因素包括：a。年齡≥65歲；b。正在口服腎上腺皮質(zhì)激素；c。有消化道潰瘍病史；d。正在用抗凝劑；e。吸煙或酗酒史等。防治可選用抗酸藥如：水楊酸鉍、組胺受體阻滯藥、前列腺素類似物及硫糖鋁等都對(duì)胃粘膜有保護(hù)作用，或選用H2受體阻滯劑及質(zhì)子泵抑制劑。

NSA1Ds的腎臟不良反應(yīng)的機(jī)制在于引起腎臟灌注和腎小球?yàn)V過(guò)率的下降，前列腺素E2、前列腺素I2可以擴(kuò)張血管，抑制腎小管對(duì)血管緊張素的反應(yīng)，維持腎血流量。NSA1Ds抑制前列腺素合成，使得腎灌注不能得以維持，可發(fā)生輕微的水鈉潴留、高血鉀，甚至急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎及腎壞死等。腎臟不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素包括：a。年齡大于60歲；b。動(dòng)脈硬化或同時(shí)服用利尿劑者；c。血肌酐>177.8μmol/L，腎功能下降者；d。腎低灌注：如低鈉、低血壓、肝硬化、腎病綜合征、充血性心力衰竭、使用利尿劑等。相對(duì)而言舒林酸比其他NSA1Ds對(duì)腎臟的不良反應(yīng)小一些，可用于腎功能輕度損害的患者。也有人認(rèn)為當(dāng)存在腎臟危險(xiǎn)因素時(shí)應(yīng)避免使用所有NSA1Ds。

NSA1Ds尚有其他對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、皮膚和肝臟等的不良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)的發(fā)生常與劑量有關(guān)。少數(shù)患者發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，如風(fēng)疹、過(guò)敏性鼻炎、哮喘，這與劑量無(wú)關(guān)。常見(jiàn)的中樞神經(jīng)癥狀有嗜睡、神志恍惚、精神憂郁等。對(duì)正在抗凝治療的患者應(yīng)避免使用NSA1Ds，因NSA1Ds與血漿蛋白結(jié)合可替代華法林與蛋白結(jié)合的位點(diǎn)，從而增加華法林的抗凝效應(yīng)。手術(shù)前2周應(yīng)停用阿司匹林，在必須使用NSA1Ds時(shí)，可選用布洛芬、托美丁等，因它們?cè)?4小時(shí)內(nèi)完全排出，且對(duì)血小板的凝集作用很小。NSA1Ds對(duì)肝臟的毒性作用較小，15%的患者服用NSA1Ds后可有血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高，膽紅素增多，凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)，但嚴(yán)重的肝功損害少見(jiàn)，停藥后可恢復(fù)正常。其他可發(fā)生粒細(xì)胞缺乏、惡性貧血等。

② 非阿片類鎮(zhèn)痛藥 近年的美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）和中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)的OA治療指南都把對(duì)乙酰氨基酚作為治療OA的首選藥物。可以取得如同應(yīng)用NSA1Ds一樣的止痛效果而減少NSA1Ds所致的副作用，對(duì)老年患者、兒童、妊娠和哺乳婦女較為安全。但它沒(méi)有明顯的抗炎作用，有明顯炎癥的OA則效果不如NSA1Ds，在緩解休息痛與運(yùn)動(dòng)痛方面亦不如NSA1Ds。對(duì)于輕中度疼痛的OA患者，可應(yīng)用對(duì)乙酰氨基酚0.3～0.6g，每日2～3次，日劑量最多不超過(guò)4g，不宜長(zhǎng)期使用。如療效不佳，可配合局部涂抹止痛藥或改用及加用NSA1Ds，但臨床上也會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)。因其可延長(zhǎng)華法林的半衰期，故與華法林同用的患者要監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間。

③ 阿片類鎮(zhèn)痛藥 對(duì)非藥物和藥物干預(yù)無(wú)反應(yīng)的部分OA患者可考慮使用阿片類鎮(zhèn)痛藥，如可待因、鹽酸曲馬多。一項(xiàng)比較研究證實(shí)，可待因和鹽酸曲馬多分別聯(lián)合對(duì)乙酰氨基酚緩解 OA疼痛的療效相當(dāng)，但可待因聯(lián)合對(duì)乙酰氨基酚組的嗜睡不良反應(yīng)發(fā)生率較高。曲馬多作用于阿片受體，效果溫和，無(wú)明顯成癮性，單獨(dú)應(yīng)用亦可緩解骨關(guān)節(jié)炎的癥狀，適用于中重度疼痛患者，劑量為200~300 mg/d，分4次給藥，可有惡心、嘔吐、眩暈、困倦和便秘等副作用，為減少其不良反應(yīng)，應(yīng)以低劑量開(kāi)始治療，如每天25mg/d，以后逐漸增加劑量。

④ 營(yíng)養(yǎng)藥物 OA的一種有吸引力的治療是營(yíng)養(yǎng)療法。最流行的營(yíng)養(yǎng)劑包括硫酸氨基葡萄糖和軟骨素復(fù)合物。硫酸氨基葡萄糖是由硫酸角質(zhì)素和透明質(zhì)酸組成的氨基己糖成分。外源性硫酸氨基葡萄糖可選擇性地作用于關(guān)節(jié)軟骨和骨，刺激軟骨細(xì)胞產(chǎn)生有正常多聚體結(jié)構(gòu)的蛋白多糖和透明質(zhì)酸，補(bǔ)充軟骨基質(zhì)的丟失成分，反饋性促進(jìn)軟骨細(xì)胞功能，抑制膠原酶和磷脂酶A2對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的破壞，防止損傷細(xì)胞產(chǎn)生超氧化物自由基，并可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，從而促進(jìn)軟骨的修復(fù)，防止NSA1Ds 和糖皮質(zhì)激素對(duì)軟骨的損害，抑制炎癥過(guò)程，延緩骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展，緩解疼痛，改善關(guān)節(jié)活動(dòng)。本品口服易吸收，0.25~0.5g，1天3次，連服12周，治療2周后癥狀改善，對(duì)硫酸氨基葡萄糖過(guò)敏者禁用。間隔半年左右可重復(fù)一個(gè)療程。國(guó)外報(bào)道有連續(xù)使用本品3年可使早期病變得以修復(fù)的病例。其安全性較好，無(wú)明顯不良反應(yīng)。主要是輕度惡心、便秘和嗜睡。與其他藥物如抗生素或抗抑郁藥并用均無(wú)相互作用。硫酸軟骨素是軟骨基質(zhì)及滑液的多種聚氨基葡萄糖的主要成分，在關(guān)節(jié)軟骨及關(guān)節(jié)組織中具有多種生理學(xué)作用。可刺激蛋白多糖的合成和軟骨細(xì)胞的生長(zhǎng)，抑制軟骨中多種蛋白酶的活性，促進(jìn)軟骨細(xì)胞的生長(zhǎng)。在美國(guó)作為食品應(yīng)用，常規(guī)服用劑量是1200mg，每日1次，長(zhǎng)期服用。

⑤ 修飾結(jié)構(gòu)或改善病情藥（DMOADs） 近年來(lái)， 有關(guān)DMOADs的研究為OA的治療帶來(lái)曙光。藥物包括雙醋瑞因、雙膦酸鹽、多西環(huán)素等。

雙醋瑞因是一種新的白細(xì)胞介素-1抑制劑，屬蒽醌類大黃屬二乙酰衍生物，化學(xué)名為二乙酰二氫蒽。雙醋瑞因及其代謝產(chǎn)物大黃酸可抑制白細(xì)胞介素-1家族中降解性細(xì)胞因子（尤其是白細(xì)胞介素-1β）和白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑的合成與活性。還同時(shí)抑制白細(xì)胞介素-6和其他細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α、白三烯的作用，從炎癥源頭抑制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，抑制使軟骨降解的基質(zhì)金屬蛋白酶及其他蛋白酶的合成，抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶的合成表達(dá)，減低游離一氧化氮濃度，具有止痛、抗炎及退熱作用，同時(shí)可刺激轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的生成，刺激軟骨基質(zhì)物質(zhì)的形成，促進(jìn)軟骨修復(fù)。本藥主要用于治療骨關(guān)節(jié)炎，是一種改善骨關(guān)節(jié)炎癥狀和病情的慢作用藥。常規(guī)服用劑量是每次50 mg，每日2次，飯后服用，每個(gè)療程不少于3個(gè)月。該藥起效慢，通常于治療2~4周后開(kāi)始顯效，4~6周效果明顯，并維持于整個(gè)治療期。大多數(shù)患者在經(jīng)過(guò) 6個(gè)月治療后，其療效至少可維持到停藥后2個(gè)月。由于前2周可能引起輕度腹瀉，因此建議在治療前4周每日50 mg，晚餐后口服，患者對(duì)藥物適應(yīng)后，劑量增加至每日100 mg。由于該藥起效慢，建議在給藥的前2~4周可與其他止痛藥或NSA1Ds聯(lián)合應(yīng)用。其不良反應(yīng)少，包括輕度腹瀉、上腹疼痛、惡心嘔吐等。服用雙醋瑞因偶爾會(huì)導(dǎo)致尿色變黃，是藥物代謝產(chǎn)物通過(guò)尿液排出所致。目前認(rèn)為該藥具有良好療效和安全性。

雙膦酸鹽可抑制膠原酶和前列腺素活性，改善糖蛋白的聚集，使軟骨層增厚，并抑制破骨細(xì)胞活性，減少骨吸收。目前用于臨床的新一代雙磷酸鹽藥物有氯鉀雙膦酸二鈉、帕米膦酸鈉、阿侖膦酸鈉等。上述藥物比第一代雙膦酸鹽藥物更緩和，較少產(chǎn)生影響骨礦化的不良反應(yīng)。帕米膦酸鈉一般是30~90 mg單劑量靜脈注射，作用持續(xù)一年以上。阿侖膦酸鈉是我國(guó)已大量上市的雙膦酸鹽藥物，推薦劑量是70mg/w共6個(gè)月。上述治療中均需注意血鈣、磷的變化。

多西環(huán)素是一種基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，能顯著抑制骨關(guān)節(jié)炎患者軟骨中明膠酶和膠原酶的活性，從而減輕軟骨破壞程度，促進(jìn)軟骨修復(fù)。用法為每次100 mg口服，每日1~2次。

⑥ 維生素 維生素C、D、E是強(qiáng)大的抗氧化劑。有研究顯示，食用含維生素C低的飲食可明顯增加膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的放射線進(jìn)展及疼痛，攝入較大劑量的維生素C可減緩膝骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。每天服用0.15g可使發(fā)生骨關(guān)節(jié)炎的危險(xiǎn)性下降3倍。這可能與維生素C對(duì)合成Ⅱ型膠原發(fā)揮作用有關(guān)。維生素E在體外可抑制花生四烯酸的形成及抑制脂加氧酶活性，回顧性研究提示它能改善骨關(guān)節(jié)炎患者的癥狀。

3。外科治療

對(duì)嚴(yán)重的OA，內(nèi)科保守治療無(wú)效，日常活動(dòng)進(jìn)行性受限的患者，需接受骨科手術(shù)治療。

（1）關(guān)節(jié)腔清洗和軟骨成形術(shù) 應(yīng)用關(guān)節(jié)鏡進(jìn)行關(guān)節(jié)腔灌洗清理術(shù)和軟骨成形術(shù)可去除炎性介質(zhì)、纖維素、變性軟骨和半月板碎片，改善患者的關(guān)節(jié)癥狀。

（2）人工關(guān)節(jié)置換術(shù) 在髖膝骨OA后期的治療中，髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)已成為常規(guī)手術(shù)。人工關(guān)節(jié)材料、關(guān)節(jié)設(shè)計(jì)、手術(shù)設(shè)計(jì)是治療成功的關(guān)鍵。

（3）移植 包括軟組織移植和軟骨移植。軟組織移植治療骨關(guān)節(jié)炎通常包括做關(guān)節(jié)清理術(shù)后用筋膜、肌肉、肌腱或骨膜、軟骨膜移植于清理或切除的關(guān)節(jié)表面。軟組織移植的成功不僅依賴于關(guān)節(jié)畸形的嚴(yán)重程度，移植組織的類別，同時(shí)也需要術(shù)后進(jìn)行功能鍛煉。這種手術(shù)常用于上肢，許多患者術(shù)后疼痛有效減輕并保留部分功能。與軟組織移植相比，軟骨移植有明顯的優(yōu)點(diǎn)，如具有軟骨相同的結(jié)構(gòu)和性能。臨床已用自體關(guān)節(jié)軟骨移植治療損傷的關(guān)節(jié)面，但由于其來(lái)源有限，臨床大多用異體軟骨。