HIV研究瞄準合并癥風險，常規治療方案難逃血脂問題

3月6日-10日，2021 CROI（反轉錄病毒和機會感染會議）在線上召開。 HIV感染者長期治療過程中出現的體重增加、血脂異常等合并癥問題在會上受到熱議。

CROI大會是專為HIV及相關領域的基礎研究人員和臨床工作者提供的科研交流平臺，作為HIV領域最重要的行業會議之一，每年的CROI大會都會吸引眾多HIV研究領域的權威參與。

HIV長期治療引發慢病負擔，心血管疾病風險增加

提升HIV感染者生存質量一直是醫學研究者努力探尋的方向。今年的CROI大會發布了多項關于感染者在長期治療過程中產生的慢病負擔方面研究，主要包括血脂、血壓，體重等引起的心血管及代謝性疾病等方面。

美國喬治敦大學醫學院傳染病學部門主任，醫學及微生物學教授Princy Kumar在會上公布了一項臨床研究，結果顯示HIV感染者常見的合并癥為高血壓、血脂異常和神經精神疾病。其中，接受藥物治療的HIV感染者相比普通人群，發生3項以上并發癥的比例是37.2%：31.7%，而發生血脂異常的比例是29.4%：24.6%。

另一項關于年齡相關的非AIDS相關合并癥（NACM）的研究也表明，相對健康人群來說，HIV感染者或是有感染HIV風險的人群，不論是男性還是女性，NACM的流行情況及共病負擔都較嚴重，包括高血壓、神經精神疾病、血脂異常、肝病和骨病。尤其是高血壓和血脂異常，HIV長期治療者發生高血壓的比例在男女人群中分別是75%及68%，而發生血脂異常比例則是男性64%及女性41%。

兩項研究均表明，長期接受抗逆轉錄病毒治療（ART）的HIV感染者更容易出現如高血壓、血脂異常等合并癥。因此對于醫生來說，在HIV感染者長期治療管理中，應關注合并癥問題，降低合并癥發生的風險。這對提高HIV感染者生存質量尤為重要。

應對HIV患者由于ART藥物治療帶來的血脂異常挑戰

近期一項納入4577名HIV感染者的臨床研究表明，對比非核苷類逆轉錄酶抑制劑（NNRTI），接受含有整合酶抑制劑治療方案的HIV患者出現血脂異常的風險更高。這也進一步為非核苷類逆轉錄酶抑制劑（NNRTI）在HIV感染者血脂獲益方面的優勢提供了佐證。

以默沙東新一代NNRTI多拉韋林（DOR）為例，三期臨床研究DRIVE-AHEAD和DRIVE-FORWARD均表明，多拉韋林在展現出良好的病毒抑制同時，也顯示出了穩定血脂，不增加體重，降低心血管疾病發生風險的安全性，從而給HIV感染者帶來長期獲益。

圖1 DRIVE-AHEAD 96周研究結果 多拉韋林/拉米夫定/替諾福韋（DOR/3TC/TDF）組與依非韋倫/恩曲他濱/替諾福韋（EFV/FTC/TDF）組在96周時空腹血脂的變化情況。不論是在低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白膽固醇（Non-HDL-C）、膽固醇（Cholesterol）還是甘油三酯（Triglycerides），DOR/3TC/TDF均可降低這些指標的水平。（來源：Clin Infect Dis， ciaa822， https：//doi.org/10.1093/cid/ciaa822）

圖2 DRIVE-FORWARD 96周研究結果 在96周時空腹血脂水平的變化情況，藍色表示多拉韋林組，橙色表示DRV/r（達蘆那韋/利托那韋）組。多拉韋林組在低密度脂蛋白膽固醇（LDL cholesterol）、非高密度脂蛋白膽固醇（Non-HDL cholesterol）以及甘油三酯（Triglycerides）的控制方面表現更優。（來源：The Lancet HIV？2019 DOI：10.1016/S2352-3018（19）30336-4）

多種HIV治療方案均會導致患者體重增加

以整合酶抑制劑（INSTI）為核心的治療方案，在病毒抑制、耐藥性及用藥便利性等方面均顯示了其優選性，而成為目前全球大多數國家推薦的一線治療方案。然而，流行病學資料顯示整合酶抑制劑治療方案與HIV感染者體重顯著增加聯系緊密，而體重增加導致的肥胖往往是感染者血脂異常及心血管疾病發生的重要原因。

一項納入了7770名接受抗逆轉錄病毒治療的HIV感染者的研究表明，基于INSTI的抗逆轉錄病毒治療方案與更高的BMI、更高的肥胖風險和更粗的腰圍有關。數據指出，基于INSTI抗逆轉錄病毒治療方案的HIV感染者的肥胖風險比未使用含有INSTI的抗逆轉錄病毒治療方案的HIV感染者高63%，平均腰圍比未使用含有INSTI抗逆轉錄病毒治療方案的HIV感染者粗3.6cm。

BMI（身體質量指數）是衡量是否肥胖的重要標準之一。在本屆CROI大會上，另一項關于整合酶抑制劑的研究表明，與3TC（拉米夫定）相比，TAF（富馬酸丙酚替諾福韋）和DTG（多替拉韋）聯合方案會導致患者BMI上升超過7%。此外，還有一項基于DTG（多替拉韋）和NNRTI（非核苷類逆轉錄酶抑制劑）的對比研究也表明，使用基于DTG（多替拉韋）的治療方案會顯著增加體重。其中，在接受18個月的抗逆轉錄病毒治療后，女性體重預估增加6.1kg，男性預估增加4.1kg，明顯高于使用含有NNRTI治療方案的HIV感染者（男性：增加3.6kg;女性：增加2.8kg）。

所以，醫生在選擇HIV抗逆轉錄病毒治療方案時，應考慮HIV感染者的體重，預防因藥物作用增加體重進而導致的肥胖癥，從而降低HIV患者高血壓和高血脂等心血管疾病的發生風險，減輕HIV感染者的慢病負擔。

據了解，多拉韋林是一款創新性的非核苷類逆轉錄酶抑制劑，與整合酶抑制劑和其他非核苷藥物相比，在不影響體重的同時，也不會額外引起血脂異常，減少HIV感染者心血管疾病的風險。在國內，多拉韋林單藥制劑沛卓和復方制劑德思卓（多拉韋林/拉米夫定/替諾福韋）已于2020年獲得國家藥品監督管理局批準，用于治療無NNRTI類藥物、拉米夫定或替諾福韋病毒耐藥性的既往或現有證據的成年患者。

在本屆CROI大會上，默沙東也公布了多拉韋林和在研產品Islatravir的最新數據。

其中，多拉韋林聯合Islatravir治療HIV感染進一步顯示了其在病毒抑制方面的有效性。此外，IMPAACT研究數據表明，DOR/3TC/TDF（多拉韋林/拉米夫定/替諾福韋）復方制劑在青少年HIV感染者中展現出了極大的安全性和有效性。在12-18歲且體重≥45kg的青少年HIV感染者中，多拉韋林的藥代動力學數據與成人一致。總體病毒學效果也與成人中報告的數據一致。 新型核苷類逆轉錄酶易位抑制劑（NRTTI）Islatravir作為長效暴露前預防藥物（PrEP）的亮眼數據也在大會發布。默沙東表示將進一步探索Islatravir皮下植入物作為一種長達12個月PrEP長效方案的潛力。

在將艾滋病作為慢性病治療的今天，除了需要關注藥物本身的抗病毒效果，諸如患者體重增加、血脂異常等問題也不能忽視，這樣才能進一步降低患者在疾病長期管理中面對的心血管疾病風險，從而提升HIV感染者的生存質量。而當下對血脂問題的熱議，正是醫學界踏向抗HIV治療更優解中極為重要的一步。

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