原發性中樞神經系統淋巴瘤的病因目前尚不清楚，較受重視的有以下4種學說：
1.原位淋巴細胞惡性克隆增生，中樞神經系統內的原位淋巴細胞惡性克隆增生所致。但到目前為止，研究并未發現原發性中樞神經系統淋巴瘤與繼發性中樞神經系統淋巴瘤的腫瘤細胞表型有所不同。
2.嗜中樞性淋巴細胞，腫瘤細胞來源于全身系統中的淋巴細胞，而此種淋巴細胞有嗜中樞性，它通過特殊細胞表面的黏附分子的表達，從而產生這種嗜中樞性，并在中樞內異常增生，大部分中樞神經系統淋巴瘤細胞的B細胞活化標志如均為陰性，而這恰恰與全身系統性淋巴瘤細胞相反。同時，如前所述，原發性和繼發性的中樞神經系統淋巴瘤的細胞表型并無不同。所以，這種學說雖然已受到重視，但有待于進一步證實。
3.“中樞系統庇護所”效應，有學說認為，原發性中樞神經系統淋巴瘤之所以僅存在于中樞中，而無全身的轉移，是因為中樞神經的血-腦脊液屏障產生的“中樞系統庇護所”效應。眾所周知，血-腦脊液屏障是由毛細血管內皮細胞緊密連續的連接所形成，它限制了大分子物質的進出。同時，它也限制了中樞神經系統的外來抗原與細胞和體液免疫系統的接觸。
4.病毒感染，在免疫系統功能缺陷的PCNSL患者中，病毒感染學說較受重視，主要是EBV（EB病毒），亦有皰疹病毒等。
在很多免疫受限的原發性中樞神經系統淋巴瘤患者中，可以發現較高的EBV的DNA滴度。EBV目前被認為能引起B淋巴細胞的增殖。同時，在流行病的調查中，EBV的發生與Burkitt淋巴瘤有很大的相關性。