單純皰疹病毒性角膜炎

    單純皰疹病毒 引起的角膜感染稱為單純皰疹病毒性角膜炎簡稱單皰角膜炎。此病為最常見的角膜潰瘍，而且在角膜病中致盲率占第一位，全球可能有超過1千萬HSK患者。本病的臨床特點為反復發作,由于目前尚無有效控制復發的藥物，多次發作后角膜混濁逐次加重，常最終導致失明。 

    【病原學及發病機理】 HSV 是一種感染人的DNA 病毒， 分為兩個血清型Ⅰ型和Ⅱ型(HSV-1和HSV-2)。眼部感染多數為HSV-1型（口唇皰疹也是該型感染）。少數人為HSV-2型致病。HSV引起角膜感染的嚴重程度和致病病毒株類型相關。

    HSV引起感染分為原發和復發兩種類型。絕大多數成年人都接觸過HSV，人群中HSV-1的血清抗體陽性率為50%～90%，大部分沒有引起任何臨床癥狀。原發感染后，HSV潛伏在三叉神經節，三叉神經任何一支所支配區的皮膚、粘膜等靶組織的原發感染均可導致三叉神經節感覺神經元的潛伏感染。近來，已測出了HSV特異性核苷酸序列，并且從無復發感染征象的慢性HSK患者切除的角膜移植片中培養出HSV，提示人角膜亦是HSV潛伏的場所。

    復發性HSV感染是由潛伏病毒的再活化所致。當機體抵抗力下降，如患感冒等發熱性疾病后，全身或局部使用皮質類固醇激素，免疫抑制劑等時，活化的病毒，沿神經軸突逆行到眼表或角膜的上皮細胞，引起HSV 復發性、溶細胞性感染。 

    免疫功能強的個體感染HSV后有自限性，而免疫能力低下包括局部使用激素者、HSV感染呈慢性遷延不愈、損害程度增加。機體針對病毒顆粒或病毒改變性狀的細胞發起的免疫反應引起角膜基質和內皮病變。現在有證據表明，活化的HSV還可感染眼前節組織如虹膜、小梁網。

    【臨床表現】 　

    1.原發單皰病毒感染  常見于幼兒，有全身發熱，耳前淋巴結腫大，唇部或皮膚皰疹有自限性，眼部受累表現為急性濾泡性結膜炎，假膜性結膜炎，眼瞼皮膚皰疹，點狀或樹枝狀角膜炎，其特點為樹枝短，出現時間晚，持續時間短。不到10％的患者發生角膜基質炎和葡萄膜炎。

    2. 復發單皰病毒感染  發熱、疲勞、紫外線照射、外傷、精神壓力，月經以及一些免疫缺陷病，可使單皰病毒感染復發。多為單側，也有4％～6%為雙側發病。包括樹枝狀和地圖狀角膜炎，非壞死性和壞死性角膜基質炎和葡萄膜炎等。常見癥狀有畏光、流淚、眼瞼痙攣等，中央角膜受累時視力下降明顯。因角膜敏感性下降，患者早期自覺癥狀輕微，可能貽誤就診時機。

    （1）樹枝狀和地圖狀角膜炎  HSV引起角膜上皮的病變形式多樣，早期可表現為點狀角膜炎、衛星灶角膜炎、絲狀角膜炎，但都為一過性，多在1天～2天內發展為樹枝狀角膜潰瘍。樹枝狀角膜潰瘍是單皰病毒角膜炎最常見的形式，潰瘍形態似樹枝狀線性走行，邊緣羽毛狀，末端球樣膨大，熒光素染色后，潰瘍形態更易觀察。進展期病例，HSV 沿樹枝狀病灶呈離心性向周邊部及基質淺層擴展，形成地圖狀潰瘍，潰瘍邊緣失去羽毛狀形態，角膜敏感性下降。大多數患者的HSV 角膜上皮炎通常三個星期左右自行消退。HSV感染引起上皮下混濁，位于原發上皮缺損區下方，范圍稍大，位置表淺，多在一年左右消失。

    （2）角膜基質炎和葡萄膜炎  角膜基質炎是引起視力障礙的一種復發性HSK。幾乎所有角膜基質炎患者同時或以前患過角膜上皮炎。單皰病毒眼病的復發次數與角膜基質炎的發生與否密切相關。角膜基質炎有非壞死性和壞死性兩種臨床類型。

    ① 非壞死性角膜基質炎  最常見類型是盤狀角膜炎。角膜中央基質盤狀水腫，不伴炎癥細胞浸潤和新生血管。后彈力層可有皺折。伴發前葡萄膜炎時，在水腫區域角膜內皮面出現沉積物。盤狀角膜炎是基質和內皮對病毒的抗原體反應引起，免疫功能好的患者病情有自限性，持續數周至數月后消退。慢性或復發性單皰病毒盤狀角膜炎偶可出現持續性大泡性角膜病變。

    ② 壞死性角膜基質炎  表現為角膜基質內單個或多個黃白色壞死浸潤灶。壞死性角膜基質炎常誘發基質層新生血管，表現為一條或多條中、深層基質新生血管，從周邊角膜伸向中央基質的浸潤區。壞死性基質炎可使角膜出現潰瘍、變薄、甚至穿孔。

    HSV在眼前節組織內復制，引起前葡萄膜炎，小梁網炎時，可波及角膜內皮，誘發角膜內皮炎。 

    近年來有學者提出對HSK進行重新分類，根據角膜病變累及部位和病理生理特點分為四類，上皮型角膜炎（角膜水泡型、樹枝狀角膜炎、地圖狀角膜炎、邊緣性角膜炎）、神經營養性角膜病變（點狀角膜上皮缺損、神經營養性角膜潰瘍）、基質型角膜炎（壞死性基質型角膜炎、免疫性基質型角膜炎）、內皮型角膜炎（盤狀角膜內皮炎、彌漫性角膜內皮炎、線狀角膜內皮炎），此種分類方法有助于更好理解HSK不同類型的病變特點，從而進行針對性治療。

    從上表可以看出上皮型角膜炎是由于病毒在上皮細胞內復制增殖、破壞細胞功能引起，因而必須給予有效的抗病毒藥物抑制病毒的活力，控制病情。基質型角膜炎以機體的免疫炎癥反應為主，因此除抗病毒外，抗炎治療更為重要。內皮型角膜炎的治療方案在給予抗病毒、抗炎治療同時，還應該積極采取保護角膜內皮細胞功能的治療措施。神經營養性角膜病變多出現于恢復期，治療同神經麻痹性角膜潰瘍。

    【診斷】 根據病史、角膜樹枝狀、地圖狀潰瘍灶，或盤狀角膜基質炎等體征可以診斷。實驗室檢查有助于診斷，如角膜上皮刮片發現多核巨細胞，角膜病灶分離到單皰病毒，單克隆抗體組織化學染色發現病毒抗原。PCR技術可檢測角膜、房水、玻璃體內及淚液中的病毒DNA，是印證臨床診斷的一項快速和敏感的檢測方法。近年發展的原位PCR技術敏感性和特異性更高。

    【治療】　治療原則為抑制病毒在角膜內的復制，減輕炎癥反應引起的角膜損害。

    1.　樹枝狀角膜炎可以行清創性刮除病灶區上皮的治療，以減少病毒向角膜基質蔓延。感染HSV后角膜上皮連接疏松，易于刮除。碘劑燒灼無益，還可能導致化學損傷，不主張采用。上皮去除后，加壓包扎，上皮缺損通常在72 h內修復，聯合抗病毒藥使用可加速上皮愈合，但要注意藥物的毒性。

    2.　藥物治療  常用抗病毒藥物有無環鳥苷，滴眼液為0.1%，眼膏為3%；1％三氟胸腺嘧啶核苷；環胞苷，滴眼液為0.05％，眼膏為0.1%；碘苷，又名皰疹凈，滴眼液為0.1％，眼膏為0.5％；三氮唑核苷，滴眼液為0.1％及0.5％，眼膏0.5％。急性期每1小時～2小時點眼1次，晚上涂抗病毒藥物眼膏。

    ACV局部滴用角膜穿透性不好，房水濃度低，因此對基質型和內皮型角膜炎治療效果欠佳。眼膏劑型部分程度上可以彌補這種缺陷，使用3％ACV眼膏5次/天，持續使用14天，可獲得較理想的HSK治療效果。有報告認為無環鳥苷合并高濃度干擾素滴眼有較佳療效。嚴重的HSV感染，需口服無環鳥苷。近年來一些旨在改善ACV雙相溶解性，提高藥物生物利用度的研究成為熱點，VACV（代昔洛韋）和val-val-ACV是無環鳥苷的前體藥，組織穿透性提高了5~6倍，具有較好的臨床應用前景。針對病毒復制環節中的關鍵酶和需要的特殊原料，許多學者研發了大量拮抗病毒活性的藥物如谷胺酰氨擬似物L-DON、視黃原酸鹽復合物D609、乳鐵蛋白等，但上述藥物仍處于實驗室研究階段，短期內難以在臨床使用。

    完全由免疫反應引起的盤狀角膜基質炎，一般臨床上可使用激素治療。但也有觀點認為免疫功能正常者，通常有自限性，不需使用激素。以免引起細菌/真菌的超級感染、角膜溶解、青光眼等嚴重并發癥。只有存在強烈炎癥反應的病灶，才使用激素沖擊治療，而且必須聯合抗病毒藥物控制病毒復制。
有虹膜睫狀體炎時，要及時使用阿托品眼藥水或眼膏散瞳。

    3.　手術治療 已穿孔的病例可行治療性穿透性角膜移植。HSV角膜潰瘍形成嚴重的角膜瘢痕，影響視力，穿透性角膜移植是復明的有效手段，但手術宜在靜止期進行為佳。術后局部使用激素同時應全身使用抗病毒藥物。

    4.　單皰病毒角膜炎容易復發，1/3病人在原發感染2年內出現復發。口服無環鳥苷400 mg，2次/日，持續1年，可減少HSK復發率。此外應用基因工程制取無毒力活疫苗包括復制缺陷的HSV-1突變株或重組HSV基因亞單位疫苗，以及表達HSV糖蛋白的質粒DNA疫苗，進行機體的主動免疫顯示了一定的應用前景，但尚無前瞻性多中心臨床研究。控制誘發因素對于降低復發率也很重要。

（責任編輯：張燕君 ）