新突破 中山六院團隊有望為化療耐藥患者帶來新療法！

如何克服化療耐藥是一直是腫瘤研究領域的熱點和難點問題。基于多組學測序數據尋找治療靶點，并在患者腫瘤來源的模型中進行藥物試驗驗證，是目前開發靶向藥物的有效手段之一。近日，中山大學附屬第六醫院吳小劍課題組與中山大學腫瘤防治中心譚靜課題組在Advanced Science雜志（IF：16.8）上發表了題為：Inhibition of the PLK1-coupled cell cycle machinery overcomes resistance to oxaliplatin in colorectal cancer 的研究論文。該研究利用組學測序數據整合挖掘出結直腸癌化療耐藥的潛在相關靶點PLK1，并在多個患者腫瘤來源的模型上進行了藥物試驗驗證，系統地探索了PLK1抑制劑在結直腸癌中的治療機制。該研究結果發現聯合使用PLK1抑制劑能顯著提高奧沙利鉑抗腫瘤作用，這為化療耐藥或者腫瘤復發的腸癌患者提供了新的治療思路。

Advanced Science雜志上的Inhibition of the PLK1-coupled cell cycle machinery overcomes resistance to oxaliplatin in colorectal cancer 研究論文

腸癌的化療耐藥是臨床治療中無法回避的問題，相當一部分患者在經過腸癌的根治性治療后，卻因化療耐藥而發生腫瘤復發和轉移，最后因無藥可用而導致腫瘤無限制地播散生長。為了挖掘克服化療耐藥的潛在治療靶點，研究團隊首先對54例結直腸癌腫瘤組織和配對的癌旁黏膜組織的基因芯片數據進行整合分析，發現PLK1信號通路過度活化，提示PLK1可能是結直腸癌的有效治療靶標。此外，研究團隊在343例結直腸癌病人隊列中對PLK1和p-PLK1的表達情況及對應的預后進行分析，發現高表達PLK1和p-PLK1的患者腫瘤復發率較高，生存期更短。研究團隊進一步收集了27例結直腸癌患者在化療前和腫瘤復發后的配對樣本，發現腫瘤復發后PLK1和p-PLK1表達顯著增高，提示可能與腫瘤的化療耐藥相關。同時PLK1抑制劑可顯著增強奧沙利鉑對腫瘤細胞的抑制效果，這一表型在結直腸癌細胞系、患者腫瘤來源的類器官模型及PDX模型上得到驗證。為探索其藥理機制，研究者通過整合分析RNA-seq和ChIP-seq數據，發現CDC7可能是PLK1抑制劑增敏奧沙利鉑藥效的重要下游分子，c-MYC可通過轉錄調控CDC7而發揮關鍵調控作用，提示PLK1-MYC-CDC7信號通路可能在調控結直腸癌化療耐藥中發揮重要功能。

圖1 靶向抑制PLK1-MYC-CDC7信號通路可以有效提高奧沙利鉑敏感性的治療策略

研究團隊通過整合分析大規模結直腸癌患者樣本數據，發現PLK1可能是結直腸癌的潛在藥物靶點。并發現化療后復發的患者腫瘤組織中PLK1高表達，提示可能與化療耐藥相關（圖2）。

圖2 化療后復發的患者腫瘤組織中PLK1高表達

為了驗證藥物療效，研究團隊在結直腸癌細胞系、患者腫瘤來源的類器官模型及PDX模型上進行藥效實驗，證實該靶向藥物可提高奧沙利鉑療效，為臨床轉化治療提供了充足的臨床前研究數據（圖3）。

圖3 靶向治療在類器官及PDX模型上具有顯著藥效

通過整合分析RNA-seq和ChIP-seq數據，發現PLK1-MYC-CDC7信號通路在調控結直腸癌化療耐藥中發揮重要功能，為PLK1抑制劑的臨床運用提供了明確的藥理機制（圖4）。

圖4 PLK1抑制劑與奧沙利鉑聯合使用的藥理機制

研究團隊探究了PLK1抑制劑在結直腸癌中的治療潛能，闡明了PLK1抑制劑與奧沙利鉑聯合使用的藥理機制，即PLK1抑制劑可以通過抑制c-MYC對CDC7的轉錄活性，進而導致CDC7的蛋白水平下調，并最終提出了靶向抑制PLK1-MYC-CDC7信號通路可以有效提高奧沙利鉑敏感性的治療策略。

中山大學附屬第六醫院吳小劍主任醫師、中山大學腫瘤防治中心譚靜研究員和中山大學附屬第六醫院蘭平教授為本論文的通訊作者，余照亮博士后、鄧鵬博士以及陳鈺鋒主治醫師為本文的共同第一作者，本研究還得到了新加坡基因組研究院于強教授的大力支持。