20年首款降低腎臟風險降糖藥

2019年世界腎臟病大會（WCN）年會上公布了評估降糖藥Invokana（怡可安，通用名：canagliflozin，卡格列凈）腎臟預后的里程碑III期臨床研究CREDENCE的詳細數據。結果顯示，在伴有慢性腎臟?。–KD）的2型糖尿?。═2D）患者中，當聯合標準護理時，與安慰劑相比，Invokana顯著降低了主要腎臟復合終點和次要心血管終點風險。重要的是，研究顯示截肢和骨折沒有失衡。此外，在這項對高危患者的研究中沒有發現新的安全問題。

根據該項研究，Invokana是近20年來第一種也是唯一一種在這類高危患者群體中能夠顯著降低腎衰竭、透析或腎移植風險、腎臟或心血管（CV）死亡風險的糖尿病藥物。

CREDENCE（NCT02065791）是在接受標準護理背景療法治療的伴有CKD的T2D患者中開展的首個精心設計的腎臟預后研究，其中標準護理包括血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑和血管緊張素II受體阻斷劑（ARBS）。該項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、多中心臨床研究，入組了4400例伴有CKD的T2D患者，評估了Invokana相對于安慰劑預防臨床上重要的腎臟和CV預后的療效和安全性。這些患者估計的腎小球濾過率（eGFR）≥30且<90mL/分鐘/1.73平米、存在白蛋白尿（300mg/g<尿白蛋白：肌酐比值≤5000mg/g），所有患者在隨機分組之前必須接受ACE抑制劑或ARB最大標簽或耐受劑量治療4周以上。

2018年7月，獨立數據監測委員會（IDMC）在進行預先指定的中期分析中對所得數據進行了審查，數據顯示，與安慰劑+標準護理相比，Invokana+標準護理在主要復合終點方面已達到了預先指定的療效標準，該主要復合終點包括：進展至終末期腎病（ESKD，透析或腎移植時間）、血清肌酐增加一倍（ESKD的關鍵預測因子）、腎臟或CV死亡。根據IDMC的建議，強生做出了提前終止研究的決定。

此次會議上公布的詳細結果顯示：與安慰劑+標準護理相比，Invokana+標準護理將主要復合終點的風險顯著降低了30%（HR：0.70；95%CI：0.59-0.82；p<0.0001）。這些發現在主要復合終點的各個組成部分以及所有15個預先指定的患者亞組中均表現一致。其中，Invokana將ESKD風險降低了32%（HR：0.68；95%CI：0.54-0.86；p=0.0015）。

此外，Invokana也將主要不良心血管事件（MACE）次要終點（由非致命性心肌梗死、非致命性卒中和心血管死亡組成）的風險降低了20%（HR：0.80；95%CI：0.67-0.95；p=0.0121）、將心血管死亡和心力衰竭住院復合終點的風險降低了31%（HR：0.69；95%CI：0.57-0.83；p=00001）、將心力衰竭住院的風險降低了39%（HR：0.61；95%CI：0.47-0.80；p=0.0003）。

與安慰劑相比，接受Invokana治療的患者不良事件和嚴重不良事件的發生率在數值上較低。截肢（HR：1.11；95%CI：0.79-1.56）或判定的骨折（HR：0.98；95%CI：0.70-1.37）的發生率沒有觀察到差異。

CREDENCE研究指導委員會聯合主席、澳大利亞新南威爾士大學醫學教授Vlado Perkovic表示，“Invokana是近二十年來醫學上的首個突破性進展，顯示在伴有腎衰竭高風險的T2D患者中能顯著延緩CKD進展。CREDENCE研究的這些令人印象深刻的結果對預防腎衰竭和改善數百萬同時患有CKD和T2D患者的健康具有重要的臨床意義?！?/p>

楊森研發全球治療領域負責人James List博士表示，“糖尿病是全球數百萬人腎功能衰竭的主要原因，對新治療方案的明確需求是啟動CREDENCE研究的動機。今天，我們很高興地分享研究結果，這些結果有可能使Invoana作為唯一一種藥物，添加到當前的護理標準中，可安全地降低這一高?；颊呷后w的腎衰竭風險。目前，我們正與美國FDA以及世界各地的衛生當局密切合作，將這一重要的藥物帶給那些有生命危險的患者?！?/p>

Invokana的活性藥物成分為canagliflozin，這是一種SGLT2抑制劑類新型降糖藥。SGLT2是一種轉運蛋白，參與腎臟近端腎小管的葡萄糖重吸收。canagliflozin主要通過抑制表達于腎臟的SGLT2，減少腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，從而達到降低血糖水平的效果，并且該降糖效果不依賴于β細胞功能和胰島素抵抗。與非糖尿病人群相比，2型糖尿病患者的腎臟能夠重吸收大量的葡萄糖進入血液，這可能會推高血糖水平。除了明確的降糖效果，canagliflozin還可以降低體重、延緩蛋白尿進展和血壓下降等額外獲益。

在美國，Invokana于2013年3月獲FDA批準，成為全球上市的首個SGLT2抑制劑類降糖藥，目前已獲全球多個國家批準，該藥適應癥為：1）結合飲食和運動，降低2型糖尿病患者的血糖水平；2）用于已存在心血管疾病的2型糖尿病成人患者，降低發生心臟病、中風或死亡等主要心血管事件的風險。需要指出的是，該藥不適用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。

腎臟病是糖尿病的一種公認的并發癥，而糖尿病也是導致腎功能衰竭的最常見原因。據估計，有高達40%的糖尿病患者會發展為腎病。目前，有多家藥企正在開展SGLT2抑制劑類降糖藥的腎臟預后研究，除了強生之外，禮來-勃林格殷格翰糖尿病聯盟Jardiance（empagliflozin，恩格列凈）和阿斯利康Farxiga（dapagliflozin，達格列凈）的腎病預后研究已處于III期階段，其中Jardiance的數據將在18個月后公布，而Farxiga預計將在2020年秋季公布。

今年3月底，強生根據CREDENCE研究結果，向美國FDA提交了Invokana的新適應癥申請：用于伴CKD的2型糖尿病成人患者，降低ESKD風險。如果獲得批準，Invokana將成為過去20年來首個也是唯一一個聯合標準護理治療可顯著降低2型糖尿病患者ESKD風險的藥物，將為全球數百萬患有這些疾病的患者提供一個重要的新治療選擇。