奧拉帕利獲批治療鉑敏感復發性卵巢癌

奧拉帕利片劑近日獲歐洲藥品管理局批準，用于鉑敏感型復發性、高級別上皮性卵巢癌、輸卵管癌，或原發性腹膜癌患者，在含鉑化療完全緩解或部分緩解后，進行維持治療，無論這些患者是否攜帶BRCA突變。

奧拉帕利是一種創新的首個口服多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制劑藥物，可以利用腫瘤DNA損傷反應（DDR）途徑的缺陷，優先殺死癌細胞。相關體外研究已顯示，由奧拉帕利誘導的細胞毒性可能參與了PARP酶活性的抑制過程，并促進了PARP-DNA復合物的形成，最終導致DNA損傷與癌細胞的死亡。奧拉帕利作為業界領先的靶向癌細胞DNA損傷修復（DRR）機制的新型產品，是阿斯利康在該產品線的基石。

2017年7月27日，阿斯利康和默沙東公司宣布，在全球范圍內達成一項腫瘤領域戰略合作，雙方將共同對阿斯利康的全球首個領先的PARP抑制劑奧拉帕利，以及潛力新藥MEK抑制劑selumetinib就多個腫瘤適應癥進行臨床開發和商業化推廣。本次戰略合作是基于有越來越多的科學證據表明PARP和MEK抑制劑可與PD-L1/PD-1抑制劑聯合治療多種類型的腫瘤。通過合作，雙方將共同開發并商業化奧拉帕利和selumetinib單藥治療及其他潛在藥物的聯合療法，并獨立開發并商業化進行奧拉帕利和selumetinib與各自公司的PD-1/PD-L1的聯合療法。

阿斯利康執行副總裁兼腫瘤事業部負責人Dave Fredrickson表示：“隨著奧拉帕利片劑的批準，我們現在可以讓更多鉑敏感型卵巢癌患者，無論他們是否攜帶BRCA突變，有機會可以使用口服藥物來長期控制病情，而且奧拉帕利有良好的安全性和耐受性?！?/p>

默沙東實驗室高級副總裁Roy Baynes表示： “奧拉帕利獲批對于歐洲晚期卵巢癌患者有非常重要的意義。通過與阿斯利康的協作，我們能夠將為更廣大的女性患者提供這一創新、精準的治療方式，延緩疾病進展?！?/p>

此次歐盟的批準是基于兩項隨機臨床試驗（SOLO-2和研究19）。這兩項試驗對比安慰劑，證明了奧拉帕利降低了鉑敏感型復發性卵巢癌患者的疾病進展或死亡風險。

在SOLO-2試驗中，基于研究者評估分析的無進展生存期是得到了獨立盲法中心審查的支持，顯示奧拉帕利和安慰劑相比有兩年的中位無進展生存期的差異（HR 0.25 [95% CI， 0.18-0.35]， p<0.0001； 中位數 30.2個月vs 5.5個月）。SOLO-2試驗中的總生存期數據目前還不成熟。

在Study 19的分析中發現（該研究有長達五年以上的隨訪），無進展生存期的顯著提升轉化為了其他重點療效指標的提升，無論患者是否有BRAC突變（表2）。而且，分析顯示13%的服用奧拉帕利的患者的疾病沒有進展，可持續治療五年或更久。

奧拉帕利組最常見不良事件（≥10%患者發生）包括惡心，嘔吐，腹瀉，消化不良，疲勞，頭痛，味覺障礙，食欲減退，頭暈和貧血。大部分服用奧拉帕利的患者維持了最初的劑量，而只有6%-11%的患者由于不良事件而中止治療。

大約一半的高級別上皮性卵巢癌患者存在同源重組修復基因缺陷，同源重組是一種重要的DNA損傷修復途徑。突變通常只發生在一種BRCA基因中，然而其他的基因突變也會影響同源重組修復通路。因為目前還沒有常規測試可以篩選出BRCA基因以外的同源重組缺陷患者，對于鉑類化療藥物的反應程度可以預測對PARP抑制劑的敏感度。

奧拉帕利作為首個被批準的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制劑藥物，是首個在歐洲被批準為治療BRCA基因突變的鉑敏感復發性卵巢癌的膠囊制劑。新的片劑制劑將劑量從每日兩次，每次8粒膠囊，減少到了每日兩次，一次兩片，將惠及更多患有鉑敏感復發性卵巢癌的女性。

基于3期OlympiAD試驗的成功結果，奧拉帕利片劑最近還向歐洲藥品管理局提出申請，用以治療BRCA基因突變，HER2陰性轉移性乳腺癌。

關于歐洲卵巢癌患者的情況

卵巢癌是歐洲婦女內發病率第五位的惡性腫瘤，也是女性中因癌癥死亡的第六位常見原因。五年生存率為35%。2012年，有接近65，000例新確診病例和約42，700患者死亡。由于復發卵巢癌尚無法治愈，治療的主要目的是盡可能延緩疾病進展，改善或維持患者的生活質量。

關于SOLO-2試驗

SOLO-2是一項隨機、雙盲、多中心的III期臨床研究，旨在評估在鉑敏感復發性BRCA突變的卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者中， 奧拉帕利對比安慰劑作為單藥維持治療的療效。該試驗是由歐洲婦科腫瘤試驗組織網絡（ENGOT）和國家卵巢癌調查研究組織（GINECO）合作開展的，隨機分組了295名記錄攜帶胚系BRCA1或BRCA2突變的患者，且既往接受過至少2線含鉑化療方案后完全緩解或部分緩解。符合條件的患者隨機接受奧拉帕利（300mg片劑，每日兩次）或安慰劑（每日兩次）治療。

關于研究19

研究19是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心II期臨床研究，旨在評估在復發性高級別漿液性卵巢癌患者中，奧拉帕利對比安慰劑的療效和安全性。試驗將265名患者隨機分組，無論是否攜帶BRCA突變。患者需要此前至少完成兩線含鉑化療，且對最近一次含鉑化療有效。符合條件的患者隨機接受奧拉帕利單藥維持治療（400mg膠囊，每日兩次）或匹配劑量的安慰劑。