PLD挑戰復發性卵巢癌標準化療方案

CALYPSO研究主要結果

1。 在鉑類藥物敏感的復發性卵巢癌患者中，聚乙二醇脂質體鹽酸多柔比星（PLD，楷萊）-卡鉑聯合方案可使疾病復發的風險顯著下降18%，表明該方案在無進展生存（PFS）獲益方面不僅不劣于標準的紫杉醇-卡鉑聯合治療方案，甚至療效優于后者。

2。 在不良反應方面，PLD-卡鉑聯合方案的嚴重不良反應（如卡鉑超敏反應）、脫發和長期持續的神經毒性反應發生率均顯著低于紫杉醇-卡鉑聯合方案。

研究背景

PLD聯合鉑類方案的合理性已獲驗證

盡管一線治療有效，但多數晚期卵巢癌患者仍可能復發。對復發性卵巢癌患者該采取何種治療策略，主要取決于之前的鉑類藥物為基礎的治療至疾病復發的時間：6個月內復發提示患者對鉑類藥物耐藥；6個月以上復發者則為鉑類藥物敏感的患者。

對于鉑類藥物敏感的復發性卵巢癌患者，目前的標準治療方案是鉑類與紫杉醇聯合化療。但該方案存在神經毒性的蓄積風險，因此其他的聯合方案正在探索之中。已有研究提示， PLD是聯合方案的合理藥物選擇。在對鉑類藥物敏感的人群中開展的大型隨機對照研究已顯示，PLD治療復發性卵巢癌的療效及副反應綜合表現占有明顯優勢，患者的PFS和總生存（OS）期均獲顯著改善。2007年發表在《腫瘤學年鑒》上的一項Ⅱ期臨床研究也進一步證實了卡鉑與PLD聯合方案的安全性和有效性。

方案設計

PLD聯合卡鉑與紫杉醇聯合卡鉑的非劣效性比較

CALYPSO研究是一項開放標簽的國際Ⅲ期隨機臨床研究，入選標準為：年齡≥18歲的晚期卵巢癌患者；組織學診斷為卵巢癌、輸卵管癌及卵巢外腹膜原發性漿液性腺癌；在接受一線或二線以鉑類藥物為基礎的化療后疾病復發（>6個月）；之前接受過紫杉醇類藥物治療；為可測量（RECIST標準）疾病或CA125可評價（GCIG 標準）疾病或經組織學證實為疾病復發；ECOG（體力狀態）評分≤2分。該研究自2005年4月至2007年9月共納入奧地利、澳大利亞、比利時、加拿大、丹麥、芬蘭、法國、德國、意大利、新西蘭、沙特阿拉伯、西班牙、瑞典、瑞士和土耳其15個國家的976例患者，是迄今為止該領域最大規模的國際Ⅲ期臨床研究。

研究者將974例患者隨機分入試驗組或對照組：試驗組入組466例患者，其中位年齡為60.5歲，治療方案為PLD 30 mg/m2 IV d1、卡鉑 AUC 5 d1，28天為1個療程，共6個療程， 85%的患者完成了6個周期治療；對照組入組508例患者，其中位年齡為61歲，采用標準的晚期卵巢癌化療方案，即紫杉醇 175 mg/m2 IV d1、卡鉑AUC 5 d1，21天為1個療程，共6個療程，78%的患者完成了6個周期治療。

研究以PFS為主要終點，以OS、治療毒性和生活質量等為次要終點。

研究結果

PLD聯合卡鉑可顯著延長PFS、并減少不良反應發生率

在本屆會議上，研究者公布了該研究中位隨訪22個月的結果：試驗組患者的PFS期顯著長于對照組（11.3個月對9.4個月，HR=0.821，95%CI：0.72~0.94，P=0.005，圖1）。

其間共發生322例死亡（33%），死亡或疾病進展共824例（85%），目前OS數據尚不成熟。

在毒性方面（表1），試驗組和標準治療組患者2級神經病變的發生率分別為4%和24%（P<0.001），3級神經病變的發生率分別為1%和4%（P<0.001）。試驗組出現2級脫發的比例顯著低于標準治療組（7%對84%，P<0.001），早期中止治療的比例亦顯著較低（15%對22%，P<0.001），其中因治療毒性早期中止治療的比例分別為6%對15%（P<0.001）。

此外，試驗組與卡鉑相關的超敏反應事件較少，兩組2級超敏反應的發生率分別為3%對10%（P<0.001），3~5級超敏反應的發生率分別為2%和9%（P<0.001）。主要研究者Pujade-

Lauraine教授認為，這一意外發現具有重要的臨床意義，因為在臨床應用卡鉑治療時，經常會有很高的超敏反應發生率，但當與PLD聯用時，這些事件較與紫杉醇聯用顯著減少。

在血液學毒性方面，試驗組發生4級中性粒細胞減少癥的比例顯著低于對照組（4%對22%，P<0.01），但血小板減少癥的發生率顯著增高（16%對6%，P<0.01）。

圖1 CALYPSO研究顯示卡鉑-PLD方案可顯著延長PFS

表1 CALYPSO研究實驗組與對照組毒性反應發生率

PLD優勢分析

PLD在體內存留時間更長作用于癌細胞的針對性更強

PLD為何具有如此的優勢，分析其成分和結構可知，其主要的藥物成分——多柔比星具有阻止DNA復制、抑制蛋白質合成、抑制拓撲異構酶Ⅱ、形成氧自由基等多重作用。而包裹在多柔比星周圍的脂質體，不但可以增強藥物的滲透性，還可降低藥物清除率，從而允許藥物在體內存留更長的時間，因此在到達癌細胞時具有更大的化療劑量。Pujade-

Lauraine教授認為，也正是因為PLD的這一特性，使得該藥的副作用相較標準治療更為輕微，因為它在進入體內后主要積聚在腫瘤細胞內，而不是在健康組織中。

無獨有偶，在本屆ASCO年會上公布的另一項涉及820例新診斷晚期卵巢癌患者的研究——MITO-2研究，也證實了PLD聯合卡鉑具有更少的神經毒性和脫發等毒性反應。

小結

Pujade-Lauraine教授在總結中指出：“在CALYPSO研究中，相比現在標準的卡鉑與紫杉醇聯用方案，卡鉑聯合PLD方案顯示出更佳的治療指數（臨床受益/風險比值），這一結果為卡鉑聯合PLD方案成為鉑敏感的復發性卵巢癌治療的優選方案提供了循證依據。我們相信，這些結果將可能改變臨床實踐。”