美國修訂丙戊酸緩釋膠囊說明書加強風險警告

2014年3月，美國食品藥品管理局（FDA）發布丙戊酸緩釋膠囊（商品名：Stavzor）說明書修訂信息，將嚴重肝毒性加入了黑框警告。在此前（2013年6月）的修訂中，還對丙戊酸的致畸風險、宮內暴露后子代智商（IQ）降低風險進行了警告。相關警告和注意事項的修訂如下：

黑框警告

肝毒性

普通人群接受丙戊酸及其相關藥物已有發生肝衰竭并導致死亡的病例。這些事件通常在治療最初的六個月內發生。在發生嚴重肝毒性之前可能會出現一些非特異性癥狀，如全身不適、乏力、嗜睡、面部浮腫、厭食和嘔吐。在癲癇患者中也可能引發癲癇。應密切監測患者這些癥狀的發生。治療前應進行血清肝功能檢查，并在此后定期檢查，尤其是治療的最初6個月內。

兩歲以下兒童發生致死性肝毒性的風險顯著增加，尤其是接受多種抗驚厥藥、有先天代謝異常疾病、有重度癲癇伴智力低下以及器質性腦疾病的患者。此類患者在使用丙戊酸時應該非常謹慎，并作為單藥治療確保治療的獲益應大于風險。致死性肝毒性的發生率在老年人群中逐步降低。

有線粒體疾病的患者：在由線粒體DNA聚合酶γ（POLG）基因突變引起的遺傳性神經代謝綜合征（如Alpers Huttenlocher綜合征）患者中，丙戊酸誘導急性肝衰竭和造成死亡的風險增加，丙戊酸禁用于已知有POLG突變所致線粒體疾病的患者和臨床上懷疑有線粒體疾病的兩歲以下兒童。臨床上懷疑有遺傳性線粒體疾病的兩歲以上患者，只有當其他抗驚厥藥治療失敗后方可使用丙戊酸。更大年齡組的患者在丙戊酸治療期間應通過定期臨床評估和血清肝功能檢查來密切監測急性肝損傷的發生。應按照目前的臨床實踐進行POLG突變篩查。這些事件通常在治療的最初六個月內發生。在發生嚴重或致死性肝毒性之前可能會出現一些非特異性癥狀，如全身不適、乏力、嗜睡、面部浮腫、厭食和嘔吐。在癲癇患者中，也可能發生癲癇發作。應密切監測患者這些癥狀的發生。治療前應進行肝功能檢查，并在此后應定期進行檢查，尤其是治療的最初6個月內。

胎兒風險

丙戊酸可引起嚴重的先天畸形，尤其是神經管缺陷（如脊柱裂）。此外，在宮內暴露后，丙戊酸可引起智商（IQ）評分降低。因此，丙戊酸禁用于妊娠期預防性偏頭痛的治療。在妊娠期只有當其他藥物未能控制其癥狀，或者因其他原因不可接受其他藥物時，該藥方可用于癲癇或雙相情感障礙的治療。

警告和注意事項

宮內暴露后IQ降低

●在宮內暴露后，丙戊酸可引起智商評分降低。已發表的流行病學研究表明：宮內暴露于丙戊酸的兒童的認知測試分數比宮內暴露于其他抗癲癇藥或未暴露于抗癲癇藥的兒童低。

在有生育能力的女性中的使用

●由于在妊娠早期可能會發生智商降低和嚴重先天性畸形（包括神經管缺陷）的風險，因此除非對患者的疾病治療必不可少，否則丙戊酸不應用于有生育能力的女性。尤其是當丙戊酸用于治療不會導致永久性傷害或死亡的疾病時（例如偏頭痛），更需要了解上述情況。在使用丙戊酸期間，女性應該使用有效的避孕方法。應該為準備妊娠的女性提供有關妊娠期間使用丙戊酸的風險-獲益的指導，并考慮替代治療方案。

●為了防止癲癇大發作，丙戊酸不應突然停藥，因為突然停藥可誘發癲癇持續狀態，造成母體和胎兒缺氧并危及生命。

●有證據表明，受孕前和妊娠頭三個月期間補充葉酸能減少一般人群發生先天性神經管缺陷的風險。目前尚不知曉接受丙戊酸的女性補充葉酸是否會降低其后代的神經管缺陷或智商下降的風險。對于接受丙戊酸的患者，應建議在受孕前和妊娠期間常規膳食補充葉酸。

（美國FDA網站）

編者按：檢索CFDA網站，共有丙戊酸的國產批準文號34個，涉及原料藥、片劑、緩釋片、糖漿劑和注射劑 ；進口批準文號9個，涉及原料藥、口服溶液劑、緩釋片、糖漿劑和注射劑。