歐盟認為第Ⅷ因子第二代產品在既往未經治患者中獲益仍超過風險

2014-02-24 11:02:35 家庭醫生在線

歐洲藥品管理局人用藥品委員會（CHMP）最近通過建議，認為Kogenate Bayer和Helixate NexGen（第VIII因子第二代產品）對既往未經過治療的甲型血友病患者的獲益仍超過風險，但應對這些藥物的產品信息予以修訂。該建議由藥物警戒風險評估委員會（PRAC）發布，該建議是基于與其他第VIII因子產品相比，這些藥物的抗體（第VIII因子抑制物）風險升高并未確認而得出的。PRAC的審查是基于一項在給予不同第VIII因子產品、既往未經治甲型血友病兒童研究（RODIN/PedNet 研究1）的結果，以及來自歐洲血友病安全監測系統（EUHASS）的初步數據。RODIN研究中大約三分之一兒童產生針對藥物的第VIII因子抑制物，從而降低患者獲益且出血的可能性增大。這是所有第VIII因子產品的已知風險，但該研究的作者得出結論：接受第二代全長重組第VIII因子產品如Kogenate Bayer或Helixate NexGen的兒童比接受第三代重組產品的兒童更容易產生抗體。未觀察到其他重組或血漿源性第VIII因子產品的抑制物形成增加。

回顧既往未經治患者產生抑制物的現有數據后，PRAC認為這些數據并不能支持以下結論：與其他產品相比，Kogenate Bayer或Helixate NexGen并不與產生第VIII因子抑制物的風險增加相關。雖然認為使用Kogenate Bayer和Helixate NexGen產品所致所有風險的現有最小化措施已經足夠，且應該繼續，但PRAC建議應更新產品信息，以反映RODIN研究的結果。

CHMP考慮并一致同意實施PRAC建議。

患者須知

甲型血友病為一種遺傳性出血性疾病，缺乏正常凝血所需的第VIII因子。未經治療的第VIII因子缺乏會引起出血問題，包括可能導致嚴重損傷的關節、肌肉和內臟器官出血。

不同種類的第VIII因子可作為代替缺失凝血因子的藥品。一項在既往未經治甲型血友病患者中比較數種第VIII因子產品的研究表明：給予Kogenate Bayer或Helixate NexGen（第二代全長產品）的患者比給予其他第VIII因子（第三代產品）的患者更容易產生抗體。這些抗體（第VIII因子抑制物）會降低藥品的療效，并增大出血的可能性。

然而，當評估所有證據時（包括本研究中的證據），并無足夠證據支持產品之間存在真正差異。Kogenate Bayer或Helixate NexGen在既往未經治療患者中的治療獲益仍超過其風險。

產品可以繼續按建議使用。然而，將更新產品信息，以反映研究結果和確保治療甲型血友病患者的醫療衛生專業人士獲知該信息。

醫療衛生專業人士須知

盡管存在RODIN/PedNet研究提出的問題，但總體而言，目前的證據并不能證實全長第二代第VIII因子產品如Kogenate Bayer和Helixate NexGen產生抑制物的風險增加。

可以繼續開具Kogenate Bayer和Helixate NexGen處方，并在甲型血友病管理中適當使用。認為現有的風險最小化措施已足夠，且應繼續應用。

此外，應更新Kogenate Bayer和Helixate NexGen產品信息，以反映RODIN/PedNet研究的結果。根據目前證據，在既往未經治患者中的抑制物產生頻率將修訂為“非常罕見”。

管理局的建議基于RODIN/PedNet研究的結果、歐洲血友病安全監測系統（EUHASS）的初步結果，以及所有臨床試驗、觀察性研究、已發表文獻和質量數據中提交的關于Kogenate Bayer和Helixate NexGen在既往未經治患者（PUP）中產生抑制物潛在風險的現有數據。

全長第二代第VIII因子產品產生第VIII因子抑制物潛在風險增加的問題最初由RODIN/PedNet研究提出。這是一項觀察性研究，在重組或血漿源性第VIII因子產品、既往未經治重度甲型血友病患者（PUP）中考察了抑制物生成情況。在這項研究中所有產品的抑制物生成發生率范圍為28.2% - 37.7%。給予Kogenate Bayer/Helixate NexGen的患者75天暴露后抑制物生成發生率為64/183（37.7%），其中40名為高滴度抑制物（25.2%）。研究事后分析表明：給予Kogenate Bayer的重度甲型血友病PUP比給予另一種重組抗血友第VIII因子的患者更容易產生抑制物（調整風險比為1.60，95%CI：1.08 - 2.37）。

然而，當考慮所有現有數據時，它們與一般臨床經驗一致，即大多數抑制物產生于暴露的最初20天內，且不同第VIII因子產品在PUP中抑制物的產生情況無差別。

上市許可持有者展示的質量數據還表明：Kogenate Bayer和Helixate Nexgen的生物物理和生物化學特性自首次上市批準以來并未顯著改變。

更多藥品信息

Kogenate Bayer和Helixate NexGen是相同藥品，于2000年8月4日在整個歐盟（EU）批準。兩種藥品的上市許可持有者為同一家公司：Bayer Pharma AG。

Kogenate Bayer和Helixate NexGen為已知的第二代第VIII因子產品。它們含有一種稱為“重組DNA技術”方法產生的第VIII因子辛凝血素α：由向細胞中導入基因（DNA），使其能夠產生凝血因子制成。這些產品中的辛凝血素α與自然第VIII因子具有相同的結構（“全長”）。它們被用于替代第VIII因子，第VIII因子是一種遺傳性出血性疾病甲型血友病患者所缺乏的因子。未經治療的此類第VIII因子缺乏患者會引起出血問題，包括可導致嚴重損傷的關節、肌肉和內臟器官出血。

目前可獲得含有不同種類第VIII因子的其他產品，且使用方法相似。這些產品可以從人血液（“血漿源性”）提取，具有不同程度的其他血液源性蛋白質暴露的全長重組產品（第一、第二或第三代），或可含有一個縮短但仍有活性的重組第VIII因子分子。

資料來源：國家食品藥品監督管理總局