乙肝病毒與肝細(xì)胞癌

　　肝細(xì)胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是世界范圍內(nèi)最常見的實(shí)體瘤之一，也是死亡率最高的疾病之一。

　　世界范圍內(nèi)許多受HCC困擾的患者呈散在分布，而在撒哈拉非洲及中東地區(qū)，HCC的局部發(fā)病率異常高。僅中國的HCC就占世界HCC的50%病例（年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率：男性35.2/100000；女性13.3/100000）。其他高發(fā)地區(qū)（>20/100000）包括塞內(nèi)加爾（男性28.47/100000；女性12.2/100000），岡比亞（男性39.67/100000；女性14.6/100000），南韓（男性48.8/100000；女性11.6/100000）。相比之下，北美、南美、北歐及大洋洲地區(qū)肝癌發(fā)病率較低（<5.0/100000）。上海第一人民醫(yī)院腫瘤科丁紅華

　　在所有導(dǎo)致HCC發(fā)病的因素中（表7.1），乙肝病毒（hepatitis B Virus, HBV）感染是最常見的潛在致病因子。來自于世界衛(wèi)生組織2002年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，超過20億人口受到乙肝病毒感染，大約3億5千萬人口是慢性乙肝病毒攜帶者。每年HCC新發(fā)病例中只有0.1%是無癥狀的表面抗原陽性（hepatitis B surface antigen, HbsAg）者，1%的慢性乙肝病人，而3-10%的患者是肝硬化病人。

　　HBV的傳播形式在世界不同地區(qū)有所不同。最常見的是從母親傳給新生兒（垂直傳播），尤其是一些局部高發(fā)地區(qū)，近90%的感染病人呈現(xiàn)出慢性發(fā)病過程。在HCC低發(fā)地區(qū)，HCC主要通過性傳播、輸血、靜脈播散（水平傳播）。

　　感染及癌癥形成的病理生理學(xué)

　　HBV是一種有包膜病毒，含有一個(gè)環(huán)狀的部分雙鏈結(jié)構(gòu)的DNA基因組，總長只有3.2kb，屬于親肝細(xì)胞性DNA病毒。HBV進(jìn)入體內(nèi)后可利用由多聚酶編碼的DNA多聚酶-逆轉(zhuǎn)錄酶使自身得以復(fù)制。病毒特異性T細(xì)胞反應(yīng)可激活其他炎癥細(xì)胞及干擾素、腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子釋放，從而抑制病毒復(fù)制并清除感染細(xì)胞。沒有足夠的病毒特異性T細(xì)胞反應(yīng)，HBV以穩(wěn)定形式持續(xù)存在，其特殊區(qū)域復(fù)制被認(rèn)為是導(dǎo)致慢性HBV感染的原因。對HBV持續(xù)性的炎癥反應(yīng)即慢性活動(dòng)性肝炎（chronic active hapatitis, CAH），可引起肝細(xì)胞壞死、肝纖維化、可能導(dǎo)致肝硬化。HBV引起的CAH和肝硬化是肝細(xì)胞癌的主要危險(xiǎn)因素。

　　HBV可通過HBV基因組重組間接或直接作用引起HCC的發(fā)生：

　　直接作用：HBV可使其基因組整合進(jìn)宿主染色體，并誘導(dǎo)插入部位染色體缺失。此外，基因插入引起病毒序列及鄰近部位宿主序列移位。因此，由于病毒感染引起宿主染色體不穩(wěn)定，并導(dǎo)致細(xì)胞基因表達(dá)、蛋白翻譯的變化。插入的HBV序列中常含有一個(gè)羧基末端缺失的X基因，可引起一個(gè)截?cái)嗟拈L17K-Da的HBx蛋白的表達(dá)，其與HCC形成有關(guān)。由于截?cái)嗟膒re-S2/S序列引起的HBV包膜蛋白pre-S2/S過度表達(dá)，其在細(xì)胞內(nèi)蓄積使細(xì)胞易遭受應(yīng)激損傷，從而可能導(dǎo)致HCC的形成。

　　間接作用：轉(zhuǎn)錄的HBx蛋白可引起多種細(xì)胞功能變化，在肝細(xì)胞癌的發(fā)生中起著重要作用。包括抗凋亡、誘導(dǎo)新生血管化及細(xì)胞周期發(fā)展、原癌基因及HBV病毒復(fù)制。HBx蛋白引起的總的后果是腫瘤細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移。