阿德福韋腎毒性的理論與臨床研究

南方醫(yī)院感染內(nèi)科主任醫(yī)師 駱抗先教授

　　男，40歲，06年8月肝炎發(fā)病（轉(zhuǎn)氨酶560、大三陽(yáng)、DNA為10的7次方），當(dāng)時(shí)用拉米夫定治療，一個(gè)月后DNA轉(zhuǎn)陰，大三陽(yáng)變?yōu)橐弧⑽尻?yáng)，肝功正常。拉米夫定治療半年后DNA反彈到10的5次方、從一、五變回大三陽(yáng)，肝功正常，主管醫(yī)生認(rèn)為耐藥（沒做耐藥檢查）換賀維力單藥治療，換藥半個(gè)月后DNA轉(zhuǎn)陰、大三陽(yáng)變回一五陽(yáng)，就這樣一直用賀維力治療至今將近五年，肝功一直正常，DNA一直是陰性，兩對(duì)半一直是一五陽(yáng)。

　　從你的博文中可看出我的治療是不太規(guī)范，只是較幸運(yùn)沒有耐藥， 問(wèn)題的關(guān)鍵是在我開始用賀維力治療的第三個(gè)月起我的肌酐變得不正常，用賀維力治療前我的肌酐是80μmol/L左右，用賀維力三個(gè)月后至今大約五年我的肌酐一直在115~1200μmol/L波動(dòng)（正常上限是150μmol/L），最近一次檢查還到過(guò)129μmol/L,我很擔(dān)心這樣吃下去會(huì)把腎損害到不可挽回的地步。

　　【專家回復(fù)】

　　你服阿德福韋5年，肌酐在正常高值邊緣徘徊。當(dāng)前腎臟不會(huì)有明顯損傷，你不必?fù)?dān)心，但后面的治療之路確實(shí)比較窄了。拉米夫定很可能耐藥，你還沒有用過(guò)的現(xiàn)有的2種是替比夫定和恩替卡韋，但都是與拉米夫定同一類藥（核苷），另一種國(guó)內(nèi)還沒有上市的替諾福韋（與阿德福韋同是核苷酸），腎毒性比阿德福韋輕一些。

　　現(xiàn)在有四種方法可以試用：

　　1、替比夫定大多數(shù)（位點(diǎn)204 I、180M）也已交叉耐藥，如果拉米夫定耐藥只有204V變異，你還只是部分耐藥，但過(guò)去未做耐藥試驗(yàn)，現(xiàn)在只能短暫服用試一試。

　　2、恩替卡韋藥效很強(qiáng)，現(xiàn)在可能還敏感，雖然與拉米夫定交叉耐藥，你已經(jīng)病毒檢不出好幾年，也許不會(huì)耐藥，如果用一日2片，大概不會(huì)耐藥。

　　3、替諾福韋的腎毒性比阿德福韋輕，可以小心著用。

　　4、減少肉食，繼續(xù)小心用賀維力。

　　【綜合性闡述】

　　kongpzh先生早就要我寫一篇介紹阿德福韋腎毒性的博文，種種原因當(dāng)時(shí)只簡(jiǎn)單回復(fù),拖到現(xiàn)在，深以為歉。為了預(yù)防拉米夫定和替比夫定的耐藥，都需要用阿德福韋配合，所以當(dāng)前應(yīng)用很廣，因而其腎毒性成為很受關(guān)注的問(wèn)題。

　　阿德福韋腎毒性有些什么表現(xiàn)？

　　因藥物蓄積于腎小管細(xì)胞內(nèi)，損害腎小管，可使血清肌酐輕微增高和血清磷降低，發(fā)生腎功不全，主要表現(xiàn)血清肌酐增高。

　　與腎小管毒性相關(guān)的功能性改變還有：低鉀、酸血癥、低磷、高尿酸、糖尿、蛋白尿和和尿常規(guī)檢查成分異常。

　　對(duì)可能發(fā)生腎毒性的患者，需要定期檢查血清肌酐和尿常規(guī)，對(duì)血清肌酐增高或出現(xiàn)尿蛋白，需要進(jìn)一步做血清生化試驗(yàn)，并考慮停藥。

　　臨床上發(fā)生腎毒性的情況怎樣？

　　阿德福韋有效的最佳劑量應(yīng)該是每天30毫克，因?yàn)橛心I毒性，當(dāng)前批準(zhǔn)的計(jì)量時(shí)每天1片，每片只有10毫克。因?yàn)閷?shí)際應(yīng)用的劑量不足，阿德福韋的藥效是最低的，但對(duì)腎臟健康的中青年患者，其實(shí)并無(wú)明顯腎毒性。阿德福韋臨床應(yīng)用已有7-8年，我門診服用的患者可能數(shù)以千計(jì)，至今有血清肌酐輕度升高的只有少數(shù)幾人，換藥后也就恢復(fù)了。

　　在替諾福韋還沒有上市前，國(guó)外對(duì)某些必要的患者為增加療效，有用每天2片的，認(rèn)為20毫克劑量也安全。我對(duì)拉米夫定已經(jīng)耐藥、加1片阿德福韋藥效不夠時(shí)，也有加賀維力2片的，用過(guò)30-40人，有效的患者改回1片，至今沒有發(fā)生腎功能改變。

　　對(duì)哪些患者需要謹(jǐn)慎、甚至禁止應(yīng)用？

　　老年人可能有潛在的慢性腎炎或腎動(dòng)脈硬化，必須仔細(xì)除外這些情況后才可服用。多年前一位50多歲的肝硬化患者，因拉米夫定耐藥換用阿德福韋。治療前腎功正常，她常遺忘定期檢查腎功。3年后發(fā)生急性腎功能衰竭，腎穿刺檢查有腎小球硬化。因阿德福韋引起的病變?cè)谀I小管，腎小球硬化可能是肝硬化的并發(fā)癥。

　　原有腎損害、腎移植和重度脫水的患者禁用。不能同時(shí)并用其他腎毒性藥物。

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