拉米夫定和阿德福韋都耐藥了怎么辦？

2012-06-27 10:41:11 作者：南方醫院駱抗先家庭醫生在線

　　網友：我05年開始服拉米，一年后病毒反彈到7次方，檢查M204V/I變異， 06改用阿德福韋，開始有效，一年病毒又反彈到6次方，檢查N236T和A181V變異，07年聯用拉米和阿德福韋，DNA緩慢下降，但降到10的3次方后就再也降不下去了。

　　道源先生：03年大三陽用拉米夫定，有效。06年停藥3個月反彈，成1、5陽。換博路定2年半，至08年8月HBV DNA轉陰，繼續服博路定08年12月病毒反彈6次方，加服代丁，09年4月病毒3次方，5月5次方。耐藥試驗總共有3個位點變異：M204V(+)/而 I(−)、L 180M(+)、S202G(+)。

　　乙肝病毒用它的反轉錄酶來進行復制，反轉錄酶是由一串氨基酸組成的。核苷類藥能夠改變反轉錄酶氨基酸序列中的某一特定位點，從而抑制病毒復制。因為病毒改變了這一位點（病毒變異），它就不能再被核苷類藥作用了，這就是耐藥。

　　耐藥試驗報告的數字是變異氨基酸的位點，英文字母是代表某一氨基酸的符號，數字前面的是原來的氨基酸，后面的是改變了的氨基酸。拉米夫定的主要耐藥位點在204位，氨基酸M變成V或I；輔助耐藥位點在180，氨基酸L變成M（道源先生還有一個輔助位點變異，更不重要，所以沒有寫出來）。阿德福韋的耐藥位點是N236T和A181V。恩替卡韋必需先有拉米夫定的204和180兩個位點變異，然后才會有它自己的202、或250、或184中的1個位點變異，就完全耐藥了。

　　上面2個案例分別是拉米夫定和阿德福韋、拉米夫定和恩替卡韋的雙耐藥。

　　拉米夫定和阿德福韋聯合治療還會耐藥嗎？

　　如果拉米夫定單藥治療，每年的耐藥率約以20%遞升。阿德福韋單藥治療“大三陽”肝炎，1～5年的耐藥率逐年累計0、1.6%、3%、8%、12%；治療“小三陽”肝炎，逐年累計0、3%、11%、18%、29%的患者耐藥。

　　如果拉米夫定耐藥后換用阿德福韋單藥，第1和第2年發生阿德福韋耐藥的分別有18%和25%的患者。

　　如果在拉米夫定和阿德福韋都沒有發生耐藥前就聯合治療，那樣拉米夫定的耐藥率由每年的20%降低到2%；阿德福韋幾乎不會發生耐藥。

　　如果拉米夫定耐藥后加用阿德福韋，1～3年阿德福韋的耐藥率逐年累計是3.2%、8.8%和18%。

　　所以，拉米夫定耐藥后換用阿德福韋單藥，發生雙耐藥的很多；即使加用阿德福韋，時間長了，雙耐藥的也有不少。

　　選擇核苷類藥的患者，要重視第一年用藥選擇，千萬別讓拉米夫定耐藥！！！

　　拉米夫定和阿德福韋都耐藥了怎么辦？

　　發生雙重耐藥是很不幸的，辦法也不多。最好的方法當然是用恩替卡韋加替諾福韋聯合治療，但當前能用得起、和用得上的大概只能是很少數患者。

　　如果病毒水平還不很高，可以先用恩替卡韋雙倍劑量（每天1毫克），在6個月內使病毒轉陰，然后繼續用拉米夫定加阿德福韋聯合。

　　用核苷類藥的患者要絕對避免耐藥不敢保證，如果能把住前面博文說的“第一原則”，繼續計劃用藥，耐藥的發生總是很少數。再能定期（第一年每3個月、病毒轉陰后每6個月）檢查，即使耐藥了，病毒水平還不太高，肝功還正常，總還有些辦法。

　　如果不定期檢查，發現時病毒水平已經很高。甚至轉氨酶也升高了，那你只好用恩替卡韋加替諾福韋聯合治療了，也許6個月你還能承受，等病毒轉陰了，再繼續用拉米夫定加阿德福韋就可以了。

　　既然拉米夫定和阿德福韋都耐藥了，再用這兩種藥還有用嗎？

　　拉米夫定和阿德福韋雙重耐藥，在用上述的強力治療，病毒轉陰后，可以繼續用拉米夫定加阿德福韋聯合治療。這兩種藥都已經耐藥了，聯合起來還有用嗎？

　　如果你的血清病毒水平是6次方，即每毫升血液中的病毒有幾百萬拷貝。一個人的血液相當于體重的7%，如果你有70公斤，就有4900毫升的血液，就有4,900,000,000病毒拷貝、是個天文數字的拷貝數。這些病毒也是一個社會，有各種不同的群體，也就是說：對拉米夫定耐藥的是一群，對阿德福韋耐藥的是另外的一群。

　　所以，拉米夫定可以抑制阿德福韋耐藥的一群病毒；阿德福韋可以抑制拉米夫定耐藥的一群病毒，用兩種不會交叉耐藥的藥物，分別去控制另一種耐藥的病毒。但這只能在病毒數量不多的情況才可以，如果數量太多，必需先用強力的藥物（雙倍劑量的恩替卡韋）先把病毒復制控制下來。

　　拉米夫定耐藥換恩替卡韋怎么還會耐藥？

　　拉米夫定和恩替卡韋同是核苷，有交叉耐藥性。因恩替卡韋的抗病毒活性是拉米夫定的100倍，換藥后的短期內可能降低病毒水平，如果繼續用改服恩替卡韋治療，耐藥病毒株會越來越多，病毒水平當然會反彈。

　　初用核苷類藥，如果就用恩替卡韋，幾年也很少耐藥。如果拉米夫定耐藥后改服恩替卡韋，即使用加倍劑量，對耐藥病毒株的抗病毒活性也只有對野毒株（即沒有耐藥的病毒株）的十分之一，在大多數患者還是有效的。

　　在拉米夫定發生耐藥時，經常加用阿德福韋，因為阿德福韋是核苷酸，與作為核苷的拉米夫定不交叉耐藥，如果耐藥病毒株水平不很高，都會有效。

　　如果耐藥病毒株水平很高，阿德福韋的抗病毒活性最低，就很難有效。這時需要用加倍劑量的恩替卡韋。

　　因為恩替卡韋對耐藥病毒株的抗病毒活性只有對野毒株的十分之一，于是在人體的病毒群體中，野毒株逐漸被清除，而被清除掉的耐藥毒株只有野毒株的十分之一，耐藥毒株逐漸占了優勢，恩替卡韋終于又耐藥了。所以在前面的博文中提出：恩替卡韋1毫克用6個月，病毒轉陰了就要換拉米夫定加阿德福韋。

　　如果6個月后還繼續用下去，在拉米夫定的耐藥位點（204V/I和180M）之外，還會增加恩替卡韋本身的1個耐藥位點（202 I、250V或184G），治療就更困難了。

　　拉米夫定和恩替卡韋都耐藥了怎么辦？

　　拉米夫定和恩替卡韋都耐藥了，如果你發現早，病毒水平還不很高，可以試用拉米夫定1片加阿德福韋2片。因為阿德福韋抗病毒活性弱，需要加倍劑量，你不必顧慮阿德福韋的腎毒性，過去沒有替諾福韋，西方國家的醫生就是這樣用的，我一直到現在，也是這樣用，只要每3個月，定期檢查腎功，一般年輕腎功正常的患者不會有問題。等到病毒轉陰，就把阿德福韋減少1片就行了。

　　如果你拉米夫定和恩替卡韋都耐藥，病毒反彈已經很高，那只能用恩替卡韋和替諾福韋各1片，6個月病毒轉陰后再改回拉米夫定加阿德福韋。

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