誘導(dǎo)干細(xì)胞分化為肝細(xì)胞來篩查藥物的肝臟毒性

　　近日，來自日本大阪大學(xué)的研究人員表示，他們將FOXA2及HNF1α轉(zhuǎn)導(dǎo)到人多功能干細(xì)胞后，得到了具有代謝功能的肝細(xì)胞。相關(guān)研究成果于5月30日在線發(fā)表在Journal of Hepatology上。

　　由人胚胎干細(xì)胞(hESCs)以及誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞(hiPSCs)分化而來的肝細(xì)胞樣細(xì)胞能夠作為一種工具，在藥物開發(fā)的早期，有效的用于篩查藥物的肝臟毒性。之前的研究表明，連續(xù)轉(zhuǎn)導(dǎo)SOX17、HEX及HNF4α（肝細(xì)胞核因子4α）到hESC或hiPSC衍生細(xì)胞后，促進(jìn)了肝細(xì)胞的分化。但是，為了廣泛應(yīng)用于藥物篩查，這些肝細(xì)胞樣細(xì)胞還需要進(jìn)一步的成熟。

　　為了篩查肝細(xì)胞分化的促進(jìn)因子，研究人員檢測(cè)了與肝臟發(fā)育相關(guān)的7種候選基因。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩種轉(zhuǎn)錄因子FOXA2及HNF1α聯(lián)合促進(jìn)了hESCs及hiPSCs有效的分化為肝細(xì)胞。通過FOXA2及HNF1α的轉(zhuǎn)導(dǎo)，這些干細(xì)胞獲得了肝細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)譜，比如細(xì)胞色素P450基因、結(jié)合酶基因、肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體基因以及肝細(xì)胞核受體基因，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這些功能特性與原代人類肝細(xì)胞無異。

　　研究發(fā)現(xiàn)，由FOXA2及HNF1α轉(zhuǎn)導(dǎo)所產(chǎn)生了肝細(xì)胞樣細(xì)胞能夠表現(xiàn)出多方面的肝細(xì)胞功能，包括白蛋白及尿素分泌，攝取吲哚菁綠及低密度脂蛋白。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞能夠代謝所測(cè)試的9種藥物，并成功的用于評(píng)估了藥物所引起的細(xì)胞毒性。

　　研究人員Hiroyuki Mizuguchi表示，利用導(dǎo)入FOXA2及HNF1α到hESCs/hiPSCs來產(chǎn)生具有代謝功能的肝細(xì)胞是一種有效的策略，對(duì)篩查由藥物引起的細(xì)胞毒性將具有重大意義。