核苷類藥為什么必需長期維持治療

南方醫院感染內科主任醫師 駱抗先教授

　　我國當前可能有近百萬慢性乙型肝炎患者在用核苷類藥，只要不停藥，絕大多數人都會有效。因為需要長期維持治療，耐藥是最大的風險。女士們去商場購買衣物，總是先要調查清楚衣料的品質和時尚；精明的男士買股票尤其要調查清楚當前經濟的走勢。乙肝患者對長期要服用的最重要的、生命健康攸關的藥物，尤其是長期服這些藥物的風險，能不花些時間學習一些必要的知識嗎？

　　這篇文章我希望大家看后能了解：①為什么核苷類藥必需長期維持治療？②長期治療又為什么有發生耐藥的風險？

　　為什么核苷類藥必需長期維持治療？

　　服核苷類藥抗乙肝病毒治療，大多數人不到一年，有人甚至二、三個月病毒就轉陰了， 許多人以為這就是乙肝病毒已經清除，其實，核苷類藥只是不許病毒復制吧了。乙肝病毒是在肝細胞漿復制的，因為病毒幾乎不復制，當然肝細胞里只有很少病毒釋放到血液里來，因此，肝細胞的炎癥消散，肝功也正常了。這當然很重要，因為病毒復制很少，病情就暫時緩解了。

　　然而，問題不是這樣簡單，必須要了解核苷類藥是怎樣發揮作用的，你才會明白。

　　乙肝病毒（HBV）是一條很長很長的脫氧核苷酸（DNA）鏈，其中的一段是編碼聚合酶（簡寫是P）的基因（編碼的意思是提供合成聚合酶的信息），基因是DNA鏈，編出來的聚合酶是一條氨基酸鏈。聚合酶的作用是把脫氧核苷酸聚合成病毒DNA鏈，這是病毒復制中非常關鍵的一步。

　　核苷類藥也是核苷酸（NA）組成的，但與病毒的脫氧核苷酸（DNA）有些差別。藥物核苷酸進入肝細胞的胞漿，就會摻入到病毒DNA鏈P基因的某一個靶位（位點）中去，但它起不到脫氧核苷酸的功能，病毒DNA就從這一點斷裂了。沒有了聚合酶，脫氧核苷酸就聚合不成病毒DNA，抗病毒治療就是這樣來抑制病毒復制的。

　　好了，你可能已經了解核苷類藥治療，只是不許肝細胞漿里的病毒復制，對肝細胞核里的乙肝病毒老祖宗（cccDNA）是無能為力的。當然，也不是毫無作用，復制就是繁殖的意思，病毒復制就是繁殖病毒的子子孫孫，沒有復制出病毒的子孫，cccDNA沒有補充，當然也會逐漸減少。

　　問題是cccDNA是長壽命的，細胞核就像保險箱，免疫和藥物都進不去，所以cccDNA幾乎與肝細胞共存亡。

　　因為肝臟是人體的化工廠，供應全身細胞的營養和能量，任務非常非常繁重，肝細胞必需有更長的壽命。在每個時間點，只有萬分之一的肝細胞進入生命循環，9999個肝細胞為完成新陳代謝的任務，不進入生命循環，也就是說，任務太重顧不上去死亡。你想一想，肝細胞的壽命有多長？

　　你是不是已經清楚了？用核苷類藥長治才能久安。

　　為什么乙肝病毒容易變異？

　　人們都以為乙肝病毒是一個樣的，非也。因為病毒是一條3200個核苷酸的長鏈，總會有幾個核苷酸不同，于是就有了千差萬別，比較相近的一群是相同的“克隆”，每位慢性乙肝病毒攜帶者的體內有無數的病毒克隆。

　　想當初媽媽把乙肝病毒傳播給新生兒時，可能只有少數克隆，在漫長的攜帶過程中，克隆數越來越多，這是為什么呢？

　　如果你昨天檢查HBV DNA是6次方，今天檢查也是6次方，你別以為今天的1000,000個病毒就是昨天的1000,000個。其實，在28小時中，有半數病毒已經被你免疫清除了；許多肝細胞里的許許多多病毒在復制，在同一時間里又有半數的新病毒從肝細胞里釋放出來，補充被清除的數量。

　　乙肝病毒每天要經過無數次復制，才能補充被你的免疫系統清除掉的病毒。無數次復制就會發生許多核苷酸的差異，開始都是分散在病毒核苷酸鏈的各處，沒有什么意義。如果有同一位點的差異累積到非常大的數量，成為體內眾多病毒中的優勢克隆，這就叫做“變異”。

　　較多發生變異的位點有的比較脆弱，如“小三陽”變異位點，感染的年代久了，每位慢性攜帶者都會有這種變異；有的位點是受藥物引起的，如聚合酶的204位點，因拉米夫定的作用逐漸發生差異，差異的克隆逐漸累積，累積到了占體內病毒群體中的優勢克隆，這就是拉米夫定的耐藥變異。

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