為什么核苷類藥必需長期治療？

　　我曾經寫過一系列關于耐藥預防和治療的文章，還在經常回答網友的同樣問題。看來要普及相關知識還有相當難度，似有必要將一些要點予以重復。

　　為什么核苷類藥必需長期治療？

　　核苷類藥治療只能抑制病毒復制到不能檢出的水平，對肝細胞里的病毒 “祖宗”cccDNA沒有影響。cccDNA幾乎與肝細胞共存亡，而肝細胞又是比較長壽的細胞，只是因為治療后病毒復制水平非常低，不足以補充隨衰老肝細胞一起消失的病毒，肝內病毒才能明顯減少。如果停藥，肝內病毒又會活躍復制，引起病毒反彈，從而使肝炎復發，因此必需長期服藥。“小三陽”肝炎容易復發，療程要比“大三陽”肝炎長，肝硬化患者可能要終生服藥。

　　長期治療是核苷類藥的必需，即使最強效的藥物也有同樣的特性。

　　長期治療必定會耐藥嗎？

　　當前在發達國家主要用兩種一線核苷類藥：恩替卡韋和替諾福韋。因為藥效很強，能迅速抑制病毒復制到極低水平。耐藥是病毒變異，變異必需在病毒復制中才能發生，既然病毒復制非常的少，自然耐藥率就非常的低了。

　　我國還是發展中國家，兩種一線藥物很貴，替諾福韋還沒有在境內上市。廣大乙肝患者主要用的還是中低檔藥物，抑制病毒復制的藥效比一線藥要低很多，發生耐藥的可能性自然要高很多。

　　然而，絕大多數耐藥是可以預防的。以前只有一種拉米夫定，耐藥的很多；近4年中，在我門診長期隨訪治療的患者發生耐藥的只有10余人。

　　關鍵的問題是治療不規范，醫生有知識和經驗的缺欠、以及市場經濟的負面影響。要改變現狀，寄希望于醫改，不按照《乙肝指南》的治療方案不能報銷，自然治療就規范了。當前可能必需患者自己了解一些必要的知識。

　　重在預防，預防耐藥的要點是什么？

　　首先，要防止耐藥，在開始服用核苷類藥的頭6～12個月，必需把病毒水平降低到極限（檢測限的底線，叫做“病毒轉陰”）。這是最先要做到的，在一年前寫的博文中稱之為“第一原則”。從國際文獻的報告和自己經驗的積累，知道這一原則只是最基本的，只能稱之為“基本原則”。

　　臨床常規當前還只能檢出1毫升血清中1000或500拷貝以上的病毒，所謂“病毒轉陰”其實還有不少病毒在復制，當然還有發生耐藥的可能性。如果第一年都用強效的一線藥；對“小三陽”和肝硬化需要較長時期治療，服一線藥就得多幾年。這樣，以后換用中低檔藥物的更長期間中，耐藥發生可能會更少。

　　其次，耐藥發生最多的是服拉米夫定，而拉米夫定耐藥同時會引起對替比夫定、甚至對恩替卡韋的交叉耐藥；拉米夫定耐藥后還使服阿德福韋的耐藥易于發生，所以必需防止拉米夫定耐藥。

　　初用拉米夫定一年的耐藥率是20%，如果與阿德福韋合用，耐藥率會降低到十分之一。所以拉米夫定決不用單藥，這是預防耐藥的第二要點。

　　亡羊補牢，拉米夫定耐藥如何補救？

　　拉米夫定耐藥最有效的辦法是換用替諾福韋，但在當前還只有很少數人能做到。

　　如果原來用的是拉米夫定單藥，發現較早，反彈的病毒水平還較低，可以加上阿德福韋，以后發生阿德福韋耐藥的很少。

　　如果在與阿德福韋合用中發生了拉米夫定耐藥、或者拉米夫定單用而發現耐藥較晚，病毒反彈水平已經較高，就應該換用恩替卡韋。

　　規范用藥恩替卡韋需要每天2片。起初為減省藥費只用1片、加阿德福韋1片，少數有效。近來發現合用時間較長，大都發生恩替卡韋耐藥，實在得不償失。

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