陣發性血紅蛋白尿癥的發病原因較為復雜，主要包括遺傳因素、感染因素、免疫因素、藥物因素以及其他一些不明原因等。 1.遺傳因素：部分患者存在遺傳缺陷，如 PIG-A 基因突變，導致紅細胞膜表面的糖化磷脂酰肌醇錨合成障礙。 2.感染因素：某些病毒、細菌感染，如流感病毒、EB 病毒、大腸桿菌等，可能誘發本病。 3.免疫因素：自身免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡，產生的抗體可能攻擊紅細胞，引發陣發性血紅蛋白尿癥。 4.藥物因素：一些藥物如奎寧、磺胺類藥物、青霉素等，可能引起紅細胞損傷。 5.其他因素：惡性腫瘤、造血干細胞移植等也可能與本病的發生有關。 總之，陣發性血紅蛋白尿癥的病因多樣，且可能是多種因素共同作用的結果。對于出現疑似癥狀的患者，應及時就醫，進行相關檢查以明確診斷，并采取相應的治療措施。

陣發性血紅蛋白尿癥是由于紅細胞膜異常血研所應用激光衍射技術對本病RBC的可變性、膜機械脆性作了觀察，發現RBC的可變性降低，膜機械脆性明顯高于正常RBC，且與溶血度相平行。對RBC膜總脂的測定表明，PNH的RBC膜總脂有不同程度缺失，平均缺失22％，總脂缺失量與溶血度呈良好的正相關。但反映脂膜組分間數量關系的參數Ch／Pl（膽固醇／磷脂)及磷脂組分均無明顯改變，表明PNH的RBC膜有區域性塊狀脫落。2．對補體敏感度增高溶血的發生需要激活補體。補體的激活途徑有兩種：①經典途徑，此途徑需要抗體；②交替途徑，此途徑首先激活C3。正常及PNH的RBC均可被補體溶解，但正常RBC不能通過交替途徑溶血。PNH的RBC由于對補體敏感性增高而通過交替途徑溶血。3.紅細胞膜蛋白缺乏PNH紅細胞膜上還缺乏幾種與補體活化有關的控制蛋白。

　　陣發性血紅蛋白尿癥(paroxysmalnocturnalhemoglobinuria,PNH)是一種或幾種造血干細胞X染色體上PIG-A基因突變使GPI錨鏈蛋白合成受阻，引發細胞膜上錨鏈的一組膜蛋白丟失，補體活化異常所致的造血功能衰竭癥。Flaer檢測法提高了診斷的敏感性，為PNH的早發現、早治療打下了良好的基礎。PNH的血栓形成、肺動脈高壓、慢性腎功能不全等非典型癥狀較前受到了更多關注。Eculizumab治療改變了PNH整個治療面貌，異基因造血干細胞移植作為PNH的惟一治愈手段亦有進展。　　1Flaer診斷　　流式細胞術是診斷PNH的金標準，并可以對PNH血細胞進行定量分析。隨著研究的不斷深入，人們已經注意到了傳統的流式細胞術對于PNH克隆檢測的局限性。CD55、CD59等一些補體調節蛋白的表達還會受到其它因素的影響，如MDS、細胞發育不全或炎癥反應等均有可能導致膜蛋白的缺失[1]。在這種情況下人們找到了FLAER分析法來補其不足。FLAER試劑是一種嗜水氣單胞菌毒素的變體，從患暴發性傳染病的鯽魚中分離出嗜水氣單胞菌株，該菌株培養的上清液中可分離到嗜水氣單胞菌毒素，對其進行滅活等處理得到FLAER試劑。FLAER分析法對診斷的敏感性和特異性都有所增加。有文獻報道[2]FLAER對PNH克隆檢出的敏感性為0.1%，其它靶向標記檢出率的敏感性為1%;FLAER可以特異地與細胞膜上的GPI錨蛋白結合，可直接反應錨蛋白的缺失情況，而PNH本身就是由于GPI錨蛋白合成異常所致的疾病，其它靶向標記只是單純與錨鏈的抗原特異性結合，且這些抗原的表達不穩定，還會受到其它因素的影響，因此FLAER診斷的特異性與其它靶向標記相比較而言有所提高。由于紅細胞表面某些糖蛋白的存在使FLAER不能很好的與錨蛋白結合，FLAER分析法一般只用于粒細胞和單核細胞的檢測，且不受溶血與輸血的影響[1]。有文獻報道[3]了536例疑似PNH患者FLAER分析法與傳統流式分析法對比結果，發現FLAER分析法63例患者檢測到了PNH克隆，檢出率11.8%，并且克隆數都較大，不受溶血和輸血的影響;而傳統分析法只有33例患者被檢測出有PNH克隆，檢出率6.2%，檢測出的克隆數都較小，很容易受到溶血和輸血的影響。Battiwalla[2]等的對PNH患者多參數流式細胞術診斷進行了對比研究，靶向標記分別為：粒細胞FLAER、CD55、CD16，單核細胞FLAER、CD55、CD14，每個細胞系的靶向標記分別兩兩組合，研究的結果顯示FLAER+CD55對粒系及單核系的PNH克隆的檢出率最高。此文獻還分析了單獨應用CD16、CD14對粒系、單核系PNH克隆的檢出率≥1%，單獨應用FLAER粒系、單核系PNH克隆的檢出率≥0.1%。考慮到FLAER技術對PNH診斷的敏感性和特異性都有所增加，因此對于PNH小克隆的監測已不再是問題。綜合近年來多篇文獻，對多參數流式診斷監測PNH小克隆意義總結如下：①PNH患者移植后微小殘留病灶及嵌合狀態的監測。移植有效PNH克隆會逐漸減小，移植無效或移植后復發PNH克隆會變化不明顯或克隆增大。移植后嵌合狀態好，FLAER與其它靶向標記會同向運動，既二者同時減小。反之，二者反向運動，既相互矛盾。移植有效使GPI錨蛋白正常表達，單純FLAER分析法檢測不到錨蛋白的缺失。CD55、CD16、CD14等錨鏈蛋白受到炎癥、嵌合狀態等因素的影響而表達缺失，并不是錨蛋白異常引起的其表達缺失。因此，單獨FLAER分析法更能反映PNH患者移植后PNH克隆動態變化情況，二者結合分析更能反映機體的嵌合狀態。②反應免疫抑制治療效果。AA或MDS患者接受免疫抑制治療骨髓狀況改善后PNH克隆會逐漸減小。AA-PNH綜合征患者接受強化免疫抑制治療后，骨髓處于抑制期時，PNH克隆有可能會因獲得生存優勢而增大。PNH紅細胞克隆的監測，國際上首推CD59，但Höchsmann[4]等對CD58、CD59對網織紅細胞和成熟紅細胞PNH克隆檢測的對比研究顯示，前者的敏感性高于后者，檢出的PNH克隆前者大于后者。　　陣發性血紅蛋白尿癥，對哪些患者要進行PNH的篩查呢?PNH診斷指南[5]建議對Coombs試驗陰性或伴鐵缺乏的溶血性貧血、血紅蛋白尿、再生障礙性貧血、難治性貧血、不明原因血栓形成或少見部位血栓形成、血栓與溶血共存、不明原因血細胞減少尤其是年輕患者都要進行PNH篩查。有文獻報道大約26%的PNH患者由于血紅蛋白尿而被診斷[6]。日本的一項研究表明大約有45%的PNH患者有AA或MDS病史[7]。陣發性血紅蛋白尿癥，70%的AA患者可以檢測出PNH克隆，細胞數通常小于10%，偶爾也可見到大克隆，經研究證實這部分患者確實存在PIG-A基因突變。由MDS轉變為PNH的患者有以下特點：難治性貧血、骨髓增生低下、HLA-DR陽性、遺傳學正常、中重度血小板減少、對免疫抑制治療效果好。對免疫治療敏感的患者可能存在誤診的可能性，是AA而非MDS，事實上AA轉變為PNH較常見，而MDS轉變為PNH很少見[8]。MDS患者也可檢測到錨鏈蛋白的缺失，是否存在PIG-A基因突變仍有待進一步研究[8]。　　2臨床癥狀　　2.1血栓形成　　血栓事件是PNH患者的主要死因，動靜脈均可發生。陣發性血紅蛋白尿癥，PNH患者血栓形成是多因素共同作用的結果，PNH患者補體活化及溶血過程中釋放一些物質，如C5a，可使機體處于一種潛在的炎癥狀態下[7]9，炎癥可使單核細胞、血管內皮細胞過度表達及釋放組織因子，而啟動凝血過程。炎癥又可以和凝血系統相互作用，炎癥因子加重凝血異常，凝血異常又可加劇炎癥反應，形成惡性循環。陣發性血紅蛋白尿癥，炎癥介質可破壞內皮細胞，內皮細胞活化增加，大量組織因子釋放入血啟動外源性凝血途徑。有文獻報道CD55CD59缺乏的血小板更易被活化或NO的消耗促使血小板活化增加[10]、聚集粘附形成血栓。血管內溶血使游離血紅蛋白累積，血液黏滯度增加，也可能由于血紅蛋白沉積在血小板上影響血小板的功能[11]使血液始終處于一種高凝或血栓前狀態。　　靜脈血栓多發于深靜脈、肺，肝靜脈、腸系膜靜脈、皮膚靜脈血栓相對少見[9]。臨床表現多樣，如組織器官的淤血、缺氧、肺動脈高壓、呼吸困難、布加綜合癥等。動脈血栓常發生在腦動脈、冠狀動脈，以腦缺血及急性心肌梗死為主要臨床表現。PNH患者合并動脈血栓者較少見，這部分患者中以中青年占多數[12]。陣發性血紅蛋白尿癥，40%的PNH患者可能會發生血栓事件，這些患者中大約40%～67%死于血栓事件[13]。PNH患者血栓形成往往預后不良，一次血栓事件的發生將會使PNH的死亡率增加5～10倍[13]。　　血栓形成風險大小可以通過一些客觀指標來判斷，從而可以采取有效的措施來預防血栓事件的發生。許多文獻已經報道[14]了血栓事件的發生可能與PNH粒細胞克隆數有關，PNH粒細胞大于50%，血栓形成的風險明顯增加。粒細胞克隆每增加10%血栓的發生率就會增加4倍[15]。血栓形成還與輸血史，溶血程度，抗凝治療，血小板數量有關。28%無輸血史的PNH患者會發生血栓事件[16]。有大克隆及典型溶血癥狀的PNH患者易形成血栓[15]17。有文獻報道PNH患者抗凝治療會促使新的血栓形成或原有血栓進展[18]。個別PNH患者接受肝素抗凝治療后會出現肝素誘導的血小板減少癥(HIT)[19]，而接受肝素抗凝治療的患者HIT發生率為1%～3%，這部分患者中血栓事件的發生率高達89%。臨床上凡懷疑有血栓形成的PNH患者可以通過彩色多普勒、增強CT、血管造影、MRI等檢測手段反應出來，但造影劑有誘發溶血及血栓事件的可能而限制了其應用[20]。　　2.2肺動脈高壓(pulmonaryhypertension，PAH)　　反復的血管內溶血使血液中游離的血紅蛋白增加，血紅蛋白與NO的結合能力要比氧氣高百倍，NO的消耗增加;溶血或炎癥損傷血管內皮細胞，內皮細胞合成的NO減少;溶血可釋放精氨酸酶，合成NO的前體L-精氨酸分解增加，NO合成減少[21]。最終將會導致NO的清除、生物利用度下降。正常機體NO量是PNH患者的6～10倍[22]。而在機體內NO有重要的生理作用：調節平滑肌功能、平衡血管的舒縮活動、維持器官血流量。基于NO的生理功能，血液中NO含量下降，肺血管平滑肌功能失調、肺血管阻力增大逐漸形成PAH。據報道大約有50%的PNH患者有PAH[23]。此外溶血使肺動脈的緊張性增加[22]24、血液的高凝狀態及肺栓塞也是PAH形成的重要原因。有文獻報道溶血相關的血栓事件極易發生在肺部[23]，也許與此有關陣發性血紅蛋白尿癥，。一項對PNH患者肺動脈高壓的研究提示：60%的患者有亞臨床血栓[25]。　　呼吸困難是PAH及右心室功能不全典型的臨床表現，66%的患者會出現中重度呼吸困難。衡量PAH的2個重要指標：彩色多普勒和腦鈉肽前體(aminoterminal-probrainnatriureticpeptide，NT-proBNP)。BNP的水平與PAH及右心功能不全的程度相關聯。NT-proBNP(≥160pg/ml)的水平在溶血性貧血患者中是一個判斷病情嚴重程度的重要指標。46.6%的PNH患者NT-proBNP≥160pg/ml[23]。彩色多普勒主要是通過觀察三尖瓣反流量(Tricuspidreverseflow，TRV)來反應PAH，在溶血性疾病中通常TRV>2.5m/s(相當于肺動脈壓力>30mmHg)，存在PAH。但是TRV還受到心輸出量等多種因素的影響，對于TRV>2.5m/s是否真正存在PAH很多文獻提出了質疑。Bachir等對96例多普勒證實有PAH的溶血性貧血患者行右心導管測肺壓，只有24例患者肺動脈壓力是增高的[21]。因此，超聲評估PAH存在一定的假陽性率，該指標定在何程度才能更好的反應肺動脈壓力的情況，或者是否需要其它指標的參考仍有待進一步研究。　　對于有Eculizumab上市的國家并且能夠承擔該藥物長期治療的費用，改善肺動脈高壓及呼吸困難當然首選Eculizumab藥物治療。陣發性血紅蛋白尿癥，對于無Eculizumab藥物上市的國家或是由于經濟原因不能選擇Eculizumab治療的患者來說，PAH一定要采取綜合治療，如利尿、擴血管(鈣通道阻滯劑、前列環素類藥物)、強心、抗凝、吸氧等。另外，合理使用鎮靜劑，可預防PAH危象的發生。　　---------------------------------------------------相關咨詢問題：血紅蛋白尿的原因蛋白尿怎么治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿無癥狀性蛋白尿

陣發性睡血紅蛋白尿本病多由素體虧虛，復感濕熱外邪；或由脾胃虛損，濕濁內生，郁而化熱，濕熱相搏，傷及氣血，而出現黃疸及氣血兩虛之證。