主動脈瓣鈣化的發病機制

鈣化性主動脈瓣疾病的病理特征主要是瓣葉的局灶性鈣化和廣泛纖維性增厚。傳統觀念認為鈣化性主動脈瓣疾病是“退行性”改變，是機體老化的一種體現，是退行性鈣磷沉積不可修復的過程，其瓣膜的破壞是由于機械性磨損所致。最近的研究發現，鈣化性主動脈瓣疾病的發病早期與動脈粥樣硬化的病變十分相似；而晚期則與骨形成類似，在鈣化的瓣膜中有常板層骨形成，軟骨內骨化類似于正常骨折的修復。在鈣化性主動脈瓣疾病 的瓣膜中，可能存在著一個復雜的多步驟內在機制發揮作用，即鈣化性主動脈瓣疾病的發展可能是高度調節的自主過程，而并非年齡導致的不可避免的結果，病變有可能通過藥物逆轉。下面我們從臨床、基礎兩方面總結一下鈣化性主動脈瓣疾病的發病機制。

（1）臨床流行病學分析顯示鈣化性主動脈瓣疾病的臨床危險因素與冠心病相似，包括高齡、高血壓、男性、吸煙、高膽固醇血癥、肥胖、糖尿病、代謝綜合征、腎功能衰竭等。這也從臨床角度佐證了鈣化性主動脈瓣疾病發病機制與動脈粥樣硬化相似的觀點。然而，鈣化性主動脈瓣疾病的發病還與骨質疏松、鈣磷代謝及其調節激素（維生素D及甲狀旁腺素）水平密切相關，顯示鈣化性主動脈瓣疾病發病與動脈粥樣硬化又有不同之處。法國一項研究顯示，鈣化性主動脈瓣疾病具有家族聚集性，提示鈣化性主動脈瓣疾病還與遺傳有關系]。一些研究還顯示，鈣化性主動脈瓣疾病與維生素D受體、雌激素受體、載脂蛋白E4和白介素-10的基因多態性及NOTCH1基因變異有關。

（2） 主動脈瓣鈣化及鈣化性主動脈瓣狹窄都是進展性的疾病，主動脈瓣鈣化被認為是鈣化性主動脈瓣狹窄前期階段的，能逐漸進展為鈣化性主動脈瓣狹窄。而鈣化性主動脈瓣狹窄會逐漸進展，使得瓣膜面積逐漸變小，主動脈瓣壓差逐漸增加。Rosenhek[26]入了176名無癥狀的輕中度鈣化性主動脈瓣狹窄患者，經過5年隨訪后，有46%患者進展為重度鈣化性主動脈瓣狹窄。鈣化性主動脈瓣疾病發病機制可以歸納為：①早期為內皮細胞功能障礙、凋亡及脂質沉積（類似于動脈粥樣硬化）。鈣化性主動脈瓣疾病早期病變組織學的特點是氧化低密度脂蛋白的內皮下的積累、血管緊張素Ⅱ的高表達及由T淋巴細胞和巨噬細胞介導炎癥。②而疾病進展機制包括：骨橋蛋白、骨鈣蛋白、骨形態發生蛋白-2表達的增加，這些因子介導了組織的鈣化及瓣膜中軟骨或骨組織的形成；炎癥信號通路的激活，包括腫瘤壞死因子-α、腫瘤生長因子-β、補體系統、C-反應蛋白和白細胞介素-1β的表達；細胞外基質的重塑及瓣膜纖維性增生，包腱糖蛋白C的積聚和基質金屬蛋白酶2和堿性磷酸酶活性的上調； 在Wnt3-Lrp5-β連環素信號通路的介導下，成纖維細胞向成骨細胞產生了表型轉化；微血管的新生及血管生長因子在鈣化的瓣膜中大量表達，為軟骨內成骨創造了條件，同時，新生的血管可能還是炎性細胞、脂質浸潤的有利通道。