侯凡凡事跡及科研成就

中國科學院院士侯凡凡（黃治才 攝）

　　侯凡凡現(xiàn)任廣東省腎臟病研究所所長、南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院腎內科主任，中國科學院院士。她是一位杰出的臨床醫(yī)學科學家。她率領她的團隊經20余年攻關，為我國腎臟病防治事業(yè)作出了系統(tǒng)、創(chuàng)新性的貢獻。慢性腎臟病是由各種腎臟疾病及糖尿病、高血壓所致腎損害引起的一組常見慢性疾病群。我國成人發(fā)病率高達10%，廣東省人群發(fā)病率12%。CKD最終后果是發(fā)展至終末期腎衰竭（即尿毒癥），或因并發(fā)心血管病變及其它并發(fā)癥而致死、致殘。尿毒癥患者雖可依賴透析或腎移植存活，但耗費巨額醫(yī)療資源。據(jù)統(tǒng)計，腎衰竭患者只占醫(yī)療人群6％，但治療費用卻占醫(yī)療總預算的24％。我國CKD人群已逾四千萬，而目前能接受透析的病人數(shù)尚不到需治療人群的10％。因此，CKD被認為是危害人類健康并耗費大量衛(wèi)生資源的“全球公共健康問題”。

　　為攻克上述問題，侯凡凡帶領她的團隊，通過二十余年始終不渝的努力，系統(tǒng)研究了慢性腎臟病及其并發(fā)癥的防治。其研究結果更新了慢性腎臟病的治療方略，改善了慢性腎臟病的預后，推動了我國臨床醫(yī)學研究的發(fā)展。不僅對延緩或減少尿毒癥的發(fā)生，也為我國、我省節(jié)省了大量衛(wèi)生資源。她的主要貢獻如下：

　　一、為防止慢性腎臟病發(fā)展至終末期腎衰竭提供新策略

　　侯凡凡通過循證醫(yī)學研究，為延緩慢性腎臟病發(fā)展提供了新策略。慢性腎臟病一旦出現(xiàn)腎功能減退，將不可避免地發(fā)展為終末期腎衰竭（即尿毒癥）。血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）等腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（RASI）是目前被證實能延緩早、中期慢性腎臟病發(fā)展的主要藥物。傳統(tǒng)觀念認為，該類藥物對晚期慢性腎臟病不僅無效還可能增加不良反應，故當前80％晚期慢性腎臟病患者未接受有效治療。侯凡凡領導的團隊通過為期5年的大樣本、雙盲、隨機對照臨床研究，首次證實ACEI顯著降低晚期慢性腎臟病發(fā)展至尿毒癥的危險性，使腎臟病發(fā)展至尿毒癥的時間延緩1倍以上。這項由中國大陸學者獨立完成（作者和單位均在中國大陸，侯凡凡為第一及通訊作者）的成果以原創(chuàng)論著形式發(fā)表于醫(yī)學界最權威的雜志N Engl J Med （影響因子50.017）。鑒于該文的重要價值，N Engl J Med配發(fā)社論，稱該研究“改變了晚期慢性腎臟病禁用RASI的傳統(tǒng)理念”，“是更改我們對慢性腎臟病治療策略的時候了”。論文2006年發(fā)表至今被SCI收錄期刊他人引用104次。內科學年報（Ann Intern Med，IF 17.457）在2007年發(fā)表的“內科學進展”和2008年發(fā)表的“腎臟病學進展”中分別將其列為 “對內科醫(yī)師臨床實踐最重要的論著”和“對腎臟病臨床實踐最重要的論著” 之一。結論被載入內科學經典教科書 “希氏內科學，23版” 和腎臟病學經典教科書“The Kidney， 8版”。被教育部評為2006年 “中國高校十大科技進展”。被全國49家醫(yī)院應用。

　　侯凡凡及其團隊并通過隨機對照臨床研究進一步證實，采用大劑量RASI以減少蛋白尿能較常規(guī)劑量用藥更有效地延緩慢性腎臟病發(fā)展，首次用循證醫(yī)學證據(jù)證實抗蛋白尿治療能改善慢性腎臟病的腎臟預后。結果發(fā)表于腎臟病專業(yè)影響因子最高的期刊J Am Soc Nephrol（影響因子 7.505），為臨床干預慢性腎臟病進展提供了新策略。

　　她還通過基礎研究，發(fā)現(xiàn)了促進CKD進展的新致病分子。首次證實CKD時體內潴留的氧化損傷蛋白能作為內源性毒素促進腎臟炎癥和纖維化，是一類促使腎臟病發(fā)展的新的生物致病因子，結果發(fā)表于J Am Soc Nephrol （影響因子7.505）和Endocrinology（影響因子4.945）等國外著名期刊，為防治慢性腎臟病進展提供了新靶標。

　　上述成果不僅改善了慢性腎臟病患者的預后，減少了尿毒癥的發(fā)生率，為國家節(jié)省了大量衛(wèi)生資源，并且推動了我國循證醫(yī)學研究的進步。獲2007年國家科技進步二等獎。

　　二、為防治慢性腎臟病的心血管病變提供新策略

　　侯凡凡領導的團隊為我國慢性腎臟病人群心血管病變的防治提供了流行病學和循證醫(yī)學依據(jù)。心血管并發(fā)癥是導致慢性腎臟病死亡的首位原因，防治心血管病變是降低慢性腎臟病死亡率的主要措施。侯凡凡組織、完成了我國5省、自治區(qū)慢性腎臟病人群心血管病變的流行病學調查。揭示了我國慢性腎臟病人群心血管疾病的發(fā)病特點和危險因素，建立了第一個有代表性的資料庫，為針對我國患者特點開展防治提供了依據(jù)。她并通過多中心臨床研究，為防治慢性腎臟病左心室肥厚等心血管病變提供了臨床依據(jù)。

　　她還通過臨床基礎研究，對慢性腎臟病并發(fā)心血管病變的機制提出了新觀點。首次提出慢性腎臟病時糖化終產物－受體軸上調和晚期氧化蛋白質產物潴留促進微炎癥反應并加速動脈粥樣硬化的形成，結果發(fā)表于Arterioscler Thromb Vasc Biol（影響因子6.858）和Antioxid Redox Signal (影響因子6.19）等國外著名期刊，為防治慢性腎臟病的心血管病變提供了新靶標。

　　三、為防治透析相關的致死、致殘性并發(fā)癥提供新策略

　　1.為防治透析相關淀粉樣變提供了證據(jù)。透析相關淀粉樣變是長期透析患者致殘性骨關節(jié)并發(fā)癥，發(fā)病機制不明。侯凡凡發(fā)現(xiàn)透析患者循環(huán)蓄積的β2微球蛋白（β2M）通過與組織中糖化Ⅰ型膠原的結合在關節(jié)部位沉積并在局部被糖基化，形成一種特殊的淀粉樣蛋白，這種糖基化β2M與關節(jié)滑膜細胞表達的糖基化產物受體相互作用，促發(fā)關節(jié)炎癥和損傷，從而闡明了“無毒”的循環(huán)β2M在關節(jié)選擇性沉積并導致組織損傷的機制。該結論被之后國外大樣本組織學研究證實并被載入6部國外教科書；她還根據(jù)國人關節(jié)袖數(shù)據(jù)建立了無創(chuàng)超聲診斷方法，改變了該病依賴組織活檢、無法早期診斷的現(xiàn)狀，已在全國推廣應用；她發(fā)現(xiàn)肼類化合物抑制β2M的糖基化，為之后開展的臨床治療研究奠定了基礎。上述研究結果發(fā)表于J Am Soc Nephrol、Kidney Int（影響因子6.418）等國外著名期刊。

　　2.為防治腹膜透析導致的腹膜硬化提供了依據(jù)。發(fā)現(xiàn)當前臨床采用的腹膜透析液配方中作為滲透活性物質的高濃度葡萄糖增加腹膜間皮的細胞外基質合成，促使腹膜纖維化，為改進腹透液配方提供了依據(jù)，獲1995年歐洲腎臟病透析移植會議“杰出科學報告獎”。根據(jù)該發(fā)現(xiàn)及之后其他學者的類似報告，目前已用其他滲透活性物質取代葡萄糖配制腹透液。

　　3.為防治透析感染并發(fā)癥建立了新方法。1）建立了慢性腎臟病并發(fā)結核病的血清學診斷方法，解決了這一特殊人群結核病早期診斷的難題，經10年臨床應用，證實該法診斷陽性率明顯高于傳統(tǒng)方法；制定了慢性腎臟病患者結核病預防治療指征，通過2382例為期4年隨訪，證實預防治療使活動性結核發(fā)生率降低了57%。2）證實我國透析患者鼻腔金葡菌慢性攜帶狀態(tài)是其菌血癥高發(fā)的原因，據(jù)此對攜菌者實施預防治療，使透析菌血癥發(fā)生率降低了67%。3）制定了肝炎病毒感染者腎移植術前肝組織學篩選標準，使術后肝衰竭的發(fā)生率降低了86%。上述治療方法在26個省、4個直轄市的104家醫(yī)院應用。獲國家科技進步二等獎。

　　圍繞上述工作，侯凡凡以第一或通信作者發(fā)表論著144篇，被SCI收錄42篇，其中包括N Engl J Med、J Am Soc Nephrol、Arterioscler Thromb Vasc Biol等影響因子4.2~47.05的國際期刊20篇。。論文被他人引用共1513次，其中第一或通訊作者論著被8部國外教科書他人引用15次，包括1部內科學經典教科書（希氏內科學）和2部腎臟病學經典教科書 （The Kidney和Textbook of Nephrology）。

　　主編出版“危重癥腎臟病學”1部。2001年以來19次受邀在國際學術會議作專題報告。論文4次在國際主要專業(yè)學會獲獎（歐洲腎臟病學會“杰出科學報告獎”；美國腎臟病學會“藍綬帶獎”；國際腎臟病學會“最佳論文一等獎”和“優(yōu)秀論文獎”）。國際腎臟病學會曾以“A Voyage from China”為題在其機關刊物ISN NEWS 對她作專題報道，為國家贏得了榮譽。

　　以第一完成人獲國家科技進步二等獎2項，部、省級科技進步一等獎3項，二等獎3項。獲國家發(fā)明專利授權2項。作為負責人主持國家自然科學基金重點項目3項，973項目子課題等國家級課題7項。

　　擔任Nephrology、中華醫(yī)學雜志英文版、中國科學C輯（生命科學）等SCI收錄期刊的欄目主編或編委，兼任香港腎臟教育研究基金會等機構和院校的客座教授。曾獲何梁何利基金“科學與技術進步獎”，廣東省第七屆“丁穎科技獎”等科技獎勵。獲解放軍總后勤部“科技金星” 和廣東省“三八紅旗手”等稱號。

　　侯凡凡具有良好科學道德。有關晚期腎臟病防治的臨床研究存在一定風險，侯凡凡以“為病人承擔風險”激勵參研醫(yī)生。臨床研究需對大批病人進行多年跟蹤隨訪，為獲得可靠結論

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