口服降糖藥失效可能與多種因素有關，如胰島功能衰退、藥物使用不當、出現胰島素抵抗、存在其他疾病影響以及患者未控制飲食和運動等。 1.胰島功能衰退：隨著病程延長，胰島β細胞功能逐漸減退，分泌胰島素能力下降，如格列本脲、格列齊特等磺酰脲類藥物效果可能變差。 2.藥物使用不當：未按時按量服藥，或自行換藥、停藥，像二甲雙胍、阿卡波糖等藥物就難以發揮作用。 3.胰島素抵抗：長期高血糖狀態導致機體對胰島素不敏感，羅格列酮、吡格列酮等胰島素增敏劑的效果可能降低。 4.其他疾病影響：患有肝臟、腎臟疾病，影響藥物代謝和排泄，如格列喹酮等經肝腎代謝的藥物效果受影響。 5.未控制飲食和運動：攝入過多高糖食物，運動量不足，單純依賴藥物，如瑞格列奈等也難以有效控制血糖。 總之，當口服降糖藥失效時，患者應及時就醫，醫生會綜合評估病情，調整治療方案。

口服降糖藥失效是2型糖尿病治療過程中經常碰到的問題，主要見于磺脲類藥物（如優降糖、達美康等），根據藥物失效發生的早晚，分為原發性失效和繼發性失效。有的病人在確診為糖尿病之初，口服磺脲類藥物即不起作用，血糖居高不下，謂之原發性失效，這種情況多見于發現糖尿病時病情已處于晚期、胰島功能嚴重衰竭的病人。　　繼發性失效是指在服藥的頭一個月或更長時間內，血糖可得到滿意控制，隨著時間的推移，效果越來越差，將藥物加至最大治療量，血糖仍得不到理想控制。繼發性失效的發生率每年達5％～15％，應用磺脲類藥物治療5年，將有大約30％～40％的病人出現繼發性失效。　　對于失效的原因，目前認為：胰島β細胞分泌功能逐漸衰退，外周組織對胰島素的敏感性降低（醫學上稱之為胰島素抵抗），是導致磺脲類藥物失效的主要原因。一般來說，2型糖尿病人早期階段，主要表現為胰島素抵抗，以后隨著病程的延長，胰島分泌功能呈進行性下降趨勢，因而對磺脲類等促胰島素分泌劑的反應越來越差。　　在《西游記》中，孫悟空有七十二變的能力，其中之一就是變出數個假孫悟空，讓人真假難辨。其實，口服降糖藥也有假失效的時候，即有些情況不屬于真正的口服降糖藥失效。有些病人之所以服用了足量的磺脲類藥物，血糖仍控制不好，原因在于飲食控制不嚴、運動過少、腹瀉導致藥物吸收不良、藥物用法不當、存在應激因素（如感染、創傷、手術、腦卒中等），或同時應用對胰島素有拮抗作用的藥物（如激素、利尿藥、避孕藥）等。此類情況不屬于真正的磺脲類藥物失效，因為在消除這些干擾因素之后，藥效可以重新恢復，故又名為假性口服藥失效。