根據藥物難治性癲癇定義，診斷時首先強調“正規”應用兩種抗癲癇藥物無效。正規應用藥物是指選藥正確，并應用足夠的劑量和足夠長的時間，如果某種藥物的應用未按抗癲癇藥物選擇原則（見第四章第二節）正確應用或病人因為不能耐受該藥物副作用，在未達到藥物有效治療濃度之前停用，此種藥物不能視為正規應用。 診斷時強調正規“兩種”藥物仍有發作的癲癇可診為藥物難治性癲癇，是因為研究顯示：未經治療新診斷的癲癇病人使用第一種單藥治療后有47%能達到無發作，再使用第二種可有13%達到無發作，繼續第三種單藥治療時則僅有1%的患者可達到無發作。 在藥物治療過程中出現任何形式的發作（包括先兆），或因睡眠剝奪、月經、發熱等因素誘發的發作，均應視為未能達到持續無發作。 在藥物治療后多長時間沒有發作，可以認定該藥完全控制發作，尚存在爭議。一般認為用該藥前最長發作間期時長的三倍時間，或12個月無發作（取時間更長的一項作為標準），就可認為該藥治療后發作完全控制。 另外，診斷藥物難治性癲癇時還應綜合考慮藥物副作用、發作對心理、生活和工作及兒童發育的影響等因素。

一般情況下，醫生會讓患者先后單一使用兩種以上的一線抗癲癇治療。所用抗癲癇治療均已達到最大耐受劑量。治療時間合理而治療無效者。而那些因分型不正確、治療不合理、劑量不足、時間不夠長或根本就沒有正規治療而導致的癲癇反復發作者，不應劃為這一類，而應劃為醫源性(假性)難治性癲癇。 應當注意的是，由于診斷錯誤，治療不當，用量不足及依從性差等因素造成的所謂醫源性癲癇，如兒童良性部分性癲癇病人應首選丙戊酸類，一些可能降低患兒覺醒度的，如苯巴比妥、卡馬西平可能使發作增加。卡馬西平對肌陣攣癲癇不但無效，還會使發作增加，其他的因素如患者不按時治療、酗酒、熬夜等均可使臨床發作經久不愈，在臨床工作中應注意區分。難治性癲癇在兒童以Lennox-Gastaut綜合征為代表，在成人以顳葉癲癇最為常見，僅有20%的顳葉癲癇發作得到控制，明顯低于其他類型的癲癇。難治性癲癇的發作類型常見有復雜部分性發作、非典型失神發作、繼發泛化性強直一陣攣發作及混合性發作等。 Bwala等認為難治性癲癇的定義應為使用大劑量抗癲癇治療2~3年仍沒有緩解而持續發作的癲癇；Aicardi(1988年)提出了難治性癲癇的六級劃分標準，據此標準只有3～6級才能被評定為難治件癌癇0~2級則屬于醫源性難治性癲癇。

盡管目前癲癇治療已取得進展，多數癲癇病人的癲癇發作經治療可得到控制，但仍有10%一20%的病人對癲癇治療反應差，癲癇發作難以控制，稱為難治性癲癇。目前各家對難治性癲癇的定義和理解大多是根據其發作頻率以及對抗癲癇治療治療反應而定，一般認為，患者雖然經過現行抗癲癇治療治療(AEDS)，且劑量已足夠，療程也充分，但是其發作仍不能得到控制，且不能進入真正意義的緩解，或發作控制是建立在嚴重副反應甚至致殘的代價上的，可以認為是難治性癲癇。