本土創(chuàng)新藥谷美替尼有望為METex14跳躍突變NSCLC患者帶來全新治療選擇

2022年度美國癌癥研究學會學術年會大會（2022 AACR）于當?shù)貢r間4月8—13日舉行，帶來國際腫瘤學領域治療的最新前沿進展。上海海和藥物研究開發(fā)股份有限公司具有全球自主知識產權的口服強效、高選擇性的小分子MET抑制劑谷美替尼（SCC244）全球關鍵II期GLORY研究結果亮相本次AACR大會，并由本研究的全球主要研究者——上海市胸科醫(yī)院陸舜教授進行口頭報告。

上海市胸科醫(yī)院陸舜教授

研究表明，在治療攜帶MET14外顯子（METex14）跳躍突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，總體人群客觀緩解率（ORR）為60.9%，初治人群ORR更是高達66.7%；中位緩解持續(xù)時間（DoR）為8.2個月，并且對腦轉移患者有效。

（陸舜教授AACR報告截圖）

肺癌罕靶治療進展不斷，任何一個“小群體”都值得被看見

在我國，肺癌發(fā)病率和死亡率均位居惡性腫瘤首位。世界衛(wèi)生組織（WHO）Globocan數(shù)據(jù)庫顯示，2020年，中國有超過81萬人新發(fā)肺癌患者，超過71萬人死于肺癌。靶向治療開啟了肺癌精準治療的新時代，為存在驅動基因突變的患者帶來了更好的治療手段。特別是隨著基因檢測技術的發(fā)展，除了EGFR、ALK等經(jīng)典靶點外，MET、EGFR20號外顯子插入突變（EGFR exon20ins）、KRAS等少見或罕見靶點研究也逐漸引起重視，尤其是MET靶點的研究不斷取得突破，為患者帶來長期生存的希望。

MET通路的異常激活可引起腫瘤的發(fā)生發(fā)展，主要形式包括METex14跳躍突變、MET擴增、MET蛋白過表達、MET激酶域突變和MET融合等。作為原發(fā)驅動基因，METex14跳躍突變在總體患者中的發(fā)生率約為2%-3%，其中肺肉瘤樣癌（PSC）中的發(fā)生率較高，為20%-31.8%；MET融合在總體患者中的發(fā)生率為0.5%；MET過表達的發(fā)生率為25%-75%。此外，MET擴增作為原發(fā)驅動基因，在初治患者中的發(fā)生率為1%-5%；作為繼發(fā)驅動基因，在一/二代EGFR-TKI耐藥后的發(fā)生率為5%-22%，在三代EGFR-TKI耐藥后的發(fā)生率為15%-30%。

陸舜教授介紹道：“針對MET靶點系列的研究距今為止差不多有38年的歷史，但第一代、第二代MET酪氨酸激酶抑制劑（TKI），在包括胃癌、肝癌、肺癌等多個癌種中的嘗試和探索并不十分順利。直到2015年，我們團隊首次在發(fā)現(xiàn)了MET-TKI在METex14跳躍突變的患者中展現(xiàn)出顯著的療效，隨后我們團隊也一直致力于METex14跳躍突變對應新藥的研發(fā)。”

針對METex14跳躍突變的相關研究進行得如火如荼，但要真正落地實踐，仍存在一定“距離”和挑戰(zhàn)。“我們面對的第一個挑戰(zhàn)是診斷，前面已經(jīng)提到MET有不同基因改變形式，因此應該如何從中篩選出METex14跳躍突變的獲益人群是臨床醫(yī)生首要解決的問題。目前基因檢測主要有兩種方式——聚合酶鏈式反應（PCR）和二代測序（NGS）。第二個挑戰(zhàn)就是如何為這部分患者選擇合適的藥物從而提高療效。以往此類患者的治療手段有限，療效欠佳，不管是化療還是免疫治療也未能提高此類患者的療效。目前中國獲批治療METex14跳躍突變NSCLC的藥物僅有一款，也是由我擔任主要研究者，總的來說可及性和選擇都較為有限。”陸舜教授談道。

研究設計匠心獨運，GLORY研究“走出國門”

GLORY研究是一項全球多中心、單臂、開放標簽研究，納入了既往接受不超過2種全身治療或未接受全身治療（不耐受化療或不適合化療）的METex14跳躍突變局部晚期或轉移性NSCLC患者。入組患者接受谷美替尼300 mg QD，21天/每周期直至出現(xiàn)疾病進展、或不肯耐受毒性和死亡。并且分為初治隊列和經(jīng)治隊列以探索谷美替尼不同應用時機。

為了更加客觀、公正，GLORY研究主要研究終點為盲態(tài)獨立評審估委員會（BIRC）評估的ORR。次要終點是ORR（由研究者評估）、緩解持續(xù)時間（DoR）、疾病控制率（DCR）、達到緩解時間（TTR），無進展生存率（PFS）和總生存期（OS）等。

值得一提的是，谷美替尼作為國產原研藥物，而其關鍵II期GLORY研究則在全球展開，除了納入中國NSCLC患者以外，還納入了日本NSCLC患者。陸舜教授補充道：“谷美替尼在臨床研發(fā)階段已經(jīng)走向國際化道路，并朝著被國際認可的本土創(chuàng)新抗腫瘤藥的方向而努力”。

療效與安全性兼具，谷美替尼帶來全新希望

從全球關鍵II期GLORY研究入組患者的基線腫瘤史來看，87.7%為IV期局部晚期或轉移性NSCLC，意味著入組患者疾病分期都較晚，病情較重，從病理類型上來看，74%為腺癌，10例患者（13.7%）在基線即存在腦轉移。

療效結果顯示：66.7%的初治患者疾病得到緩解，51.9%的經(jīng)治患者疾病得到緩解，總體來看60.9%的患者疾病得到緩解；88.1%的初治患者疾病得到控制，74.1%的經(jīng)治患者疾病得到控制，總體來看82.6%的患者疾病得到控制，無論是初治還是經(jīng)治人群均高度有效。

同時谷美替尼展示了持久的腫瘤緩解：中位DoR為8.2個月，42例腫瘤緩解中30例（71%）緩解仍持續(xù)，預計谷美替尼的DoR有較大的上升空間。

腦轉移是肺癌最為常見的轉移部位，同時也是影響肺癌患者生存時間與生存質量重要的因素之一。發(fā)生腦轉移的肺癌患者，平均生存時間僅為1-2個月，治療也更為棘手。如何高效、安全遏制肺癌腦轉移患者的腫瘤進展，成為肺癌診療領域亟待突破的困境。而谷美替尼在腦轉移患者中展現(xiàn)出的良好療效，發(fā)揮出了其強大的入腦能力，突破了“肺癌腦轉移難治”這一瓶頸，為更多基線即存在腦轉移的NSCLC患者帶來了希望——10例腦轉移受試者中8例達到部分緩解（PR，由BIRC評估）；同時腦轉移灶在研究者評估中被選為靶病灶的5例患者也達到了顱內腫瘤緩解。

陸舜教授表示：“全球關鍵II期GLORY研究極為可觀的ORR、DCR證實了谷美替尼能夠為METex14跳躍突變NSCLC患者帶來快速且深度的緩解，有望進一步轉化為長期獲益。而長期療效DoR更是展現(xiàn)出谷美替尼能為患者帶來長遠緩解的硬實力。”

從安全性數(shù)據(jù)上來看，常見治療相關不良事件（TRAE，≥10%）中3級或3級以上AE發(fā)生率較低，尤其是肝腎毒性，總體安全性特征良好，意味著能為患者帶來療效和安全性的雙重獲益。

展望未來，中國MET靶點治療之路必將走得更寬、更遠

盡管METex14跳躍突變在我國NSCLC的群體中僅占一小部分，但考慮到我國NSCLC患者基數(shù)龐大，任何一個“小群體”都值得被看見，值得被關注。更值得一提的是，全球關鍵II期GLORY研究的數(shù)據(jù)結果將對中國、日本乃至更多地區(qū)的NSCLC患者精準臨床實踐產生重大的影響。

同時全球關鍵II期GLORY研究也能夠回答更多臨床問題，比如用藥時機——GLORY研究納入了初治和經(jīng)治的患者，并且在兩個人群中都能夠看到谷美替尼的顯著獲益，同時谷美替尼也展現(xiàn)出一線使用的優(yōu)勢趨勢。對于臨床醫(yī)生來說，谷美替尼的用藥時機更加靈活，也有望覆蓋更多的METex14跳躍突變的NSCLC患者。

陸舜教授談道：“谷美替尼在METex14跳躍突變NSCLC患者中已經(jīng)證實了其應用價值，我們也積極在MET擴增和MET蛋白過表達的實體腫瘤患者中開展臨床研究，進一步探索適合谷美替尼精準靶向治療的目標患者，力爭讓更多的患者獲益。相信隨著谷美替尼的步步推進，中國METex14跳躍突變NSCLC患者的生存現(xiàn)狀也會‘更上一層樓’。“

更令人驚喜的是，MET抑制劑谷美替尼片已正式納入優(yōu)先審評品種名單，“意味著在不久的將來，中國METex14跳躍突變NSCLC患者將迎來全新且強勁的治療選擇！”陸舜教授說道。