美國評估普拉克索的心力衰竭風險

2012年9月19日，美國食品藥品管理局（FDA）就普拉克索的潛在心力衰竭風險升高問題向公眾發布通告，稱近期研究結果提示這種藥物有導致心力衰竭風險增高的可能，因此需要進一步評估現有的數據。普拉克索（pramipexole，商品名：Mirapex）是一種用于治療帕金森病體征和癥狀以及原發性不寧腿綜合征中度至重度癥狀的處方藥物，屬于多巴胺激動劑類藥物，通過替代腦內特定區域產生的控制運動的多巴胺起到治療作用1。

FDA對隨機臨床試驗的匯總分析進行了評價，并發現普拉克索致心力衰竭較安慰劑更常見，但這些結果無統計學意義。FDA還評估了2項流行病學研究，這些研究提示使用普拉克索導致新發心力衰竭的風險升高2，3。但因為研究存在局限性，難以確定心力衰竭風險增加是否與普拉克索使用或其他影響因素相關。FDA稱將繼續與生產廠家合作，進一步明確此風險，并在獲取更多信息后及時向公眾更新信息。

一項由生產廠家在2008年向FDA提交并于2010年更新的對II期和III期普拉克索隨機、安慰劑對照、平行組臨床試驗的匯總分析中發現，與接受安慰劑的患者（n=4/2820）相比，接受普拉克索治療患者中新診斷的心力衰竭發生率更高（n=12/4157），但發生率的差異無統計學意義。

為了評估普拉克索與心力衰竭之間的相關性，生產廠家使用英國綜合醫療實踐數據庫（GPRD）發起了一項流行病學研究2。這是一項在40-89歲的抗帕金森病藥物使用者中進行的病例對照研究。該研究納入783個心力衰竭病例，并與7，454個對照病例相匹配。結果顯示，與未使用多巴胺激動劑相比，任何一種多巴胺激動劑的使用與心力衰竭風險的增加具有統計學意義（風險率RR=1.58；95%CI：1.26-1.96）。使用單個多巴胺激動劑與未使用特定藥物相比，使用普拉克索（RR=1.86；95% CI：1.21-2.85）和卡麥角林（RR=2.07；95% CI：1.39-3.07）與心力衰竭風險增加的相關性具有統計學意義。

最近發表了第二項研究與多巴胺激動劑使用相關的心力衰竭風險的流行病學研究結果3。該研究是在新開始使用多巴胺激動劑或左旋多巴的帕金森病患者巢式隊列中進行的一項病例對照研究。研究者使用了來自4個以人群為基礎的歐洲數據庫的數據。共納入518個出現心力衰竭的病例，與38，641個對照病例相匹配。這項研究的結果未提示與使用左旋多巴相比，當前使用麥角類多巴胺激動劑或當前使用非麥角類多巴胺激動劑與心力衰竭風險增加相關。但在單個非麥角類多巴胺激動劑中，與左旋多巴相比，僅當前使用普拉克索與心力衰竭風險增加相關（OR=1.61；95% CI：1.09-2.38）。心力衰竭風險增加出現于開始治療后的前3個月內（OR=3.06；95% CI;1.74-5.39）以及≥80歲的患者中（OR=3.30；95% CI：1.62-7.13）；在使用普拉克索時間超過3個月的患者中，心力衰竭風險增加無統計學意義。

流行病學研究具有一些局限性。在GPRD研究中，研究的人群沒有限制在帕金森病診斷的基礎上，而是納入了使用抗帕金森病藥物的患者（即受試者為使用這些藥物的帕金森病、不寧腿綜合征、高催乳素血癥和未明病因的患者），這可能導致研究人群具有更強的異質性。另一個重要的局限性在于使用醫學圖表回顧的心力衰竭病例很少2或沒有3。這兩項研究中病例組與對照組的伴有心血管風險因素（如缺血性心臟病、慢性阻塞性肺病和心律失常病史）患者百分率均不平衡，病例組伴有心血管危險因素的患者多于較對照組。盡管兩份報告中均包含排除外周水腫患者的敏感性分析，在兩項研究中，外周水腫仍可導致心力衰竭的鑒別偏倚。普拉克索與外周水腫相關，這可能導致鑒別出的心力衰竭病例增加。在一般人群中，也可能存在老年患者（年齡≥80歲）心力衰竭風險增加的潛在影響。

已發表的Mokhles等的研究結果3表明，心力衰竭風險增加僅發生于開始治療后前3個月內，這個結果很難解釋，因為一般認為心力衰竭是慢性起病的。

FDA將繼續與生產廠家合作，進一步明確普拉克索的心力衰竭風險，并在獲取更多信息后及時向公眾更新信息。

FDA向醫生和患者強調，該局并未作出米拉帕增加心力衰竭風險的結論，并將繼續評估這一安全性問題。FDA要求醫生在處方普拉克索時應遵循藥品說明書中的建議，與患者討論米拉帕的益處和潛在風險，指導患者，如在使用米拉帕期間發生心力衰竭癥狀應尋求治療幫助。FDA告誡患者若無醫囑不要自行停用普拉克索；在使用米拉帕期間出現任何心力衰竭癥狀，如呼吸短促（運動時或靜息狀態下），足部、腳踝、下肢或腹部腫脹，疲倦和虛弱、心跳加快或不規則，胸痛，持續咳嗽或喘鳴伴咯白色或粉紅色帶血痰，應聯系醫生就診。曾報告患者在使用米拉帕期間有踝部和/或足部腫脹而不伴有心力衰竭其他體征。

資料來源：國家食品藥品監督管理總局