英國警告阿戈美拉汀 肝毒性和肝功能衰竭風險

2012年10月30日，英國藥品和健康產品管理局（MHRA）發(fā)布有關阿戈美拉汀（agomelatine ，Valdoxan/Thymanax）的安全性信息。MHRA稱，發(fā)現數例應用阿戈美拉汀出現肝毒性的嚴重病例報告，這其中包括六例全球范圍內報告的肝衰竭病例。阿戈美拉汀的藥品信息中已經包含了在治療開始時和治療期間，所有患者都需要進行肝功能檢查的建議，目前該建議擴大至藥品劑量增加時也應進行肝功能檢查。MHRA建議如果患者出現潛在肝臟損害的癥狀或體征，或者在肝功能檢查中，發(fā)現血清轉氨酶增加超過正常值上限（ULN）3倍，應該立即停用阿戈美拉汀。

阿戈美拉汀是一種抗抑郁藥，適用于治療成年患者的重度抑郁發(fā)作。阿戈美拉汀是褪黑激素受體MT1和MT2激動劑，同時也是5-羥色胺2C（5-HT2C）的受體拮抗劑，因此可以增加腦部情緒控制區(qū)域的多巴胺和去甲腎上腺素水平。

在發(fā)現數例包括肝衰竭在內的肝臟損害報告之后，MHRA對所有使用阿戈美拉汀并伴有轉氨酶升高和肝毒性的數據都進行了審查。

在上市前臨床研究中（未發(fā)表），報告肝功能指標升高（大于3倍ULN）者較為常見（比例為每10~100名治療患者中有1例）。還發(fā)現有患者出現嚴重的肝臟損害，其中包括肝炎（細胞溶解型）和轉氨酶升高大于10倍ULN。肝衰竭的發(fā)生率極低，在每1000名患者中低于1例。由于存在這些問題，自2009年Valdoxan首次注冊以來，建議處方醫(yī)生需經常監(jiān)測患者的肝功能，并提出警告，注意肝炎和轉氨酶升高大于3倍ULN的風險。

最近對使用阿戈美拉汀出現的肝毒性風險的評估發(fā)現，轉氨酶升高大于3倍ULN的發(fā)生次數具有劑量相關性，且接受50mg阿戈美拉汀治療的患者多于接受25mg阿戈美拉汀的患者（分別為2.5%比1.4%）。在臨床實踐中發(fā)現有些接受治療的患者，在劑量增加之后出現肝臟反應。根據這些病例報告計算得出，發(fā)生肝臟反應的時間中位數是從治療開始起50天。

對醫(yī)務人員的建議：

●處方醫(yī)生現在應該對所有接受阿戈美拉汀治療的患者進行肝功能檢查，這包括：

√ 在治療開始時

√ 在第3、6、12、24周及此后定期檢查

√ 當阿戈美拉汀劑量增加時，按照上述的相同時間間隔檢查（新的建議）

√ 出現臨床指征

●如果患者出現血清轉氨酶升高，應該在48小時內再次進行肝功能檢查 。

●如果血清轉氨酶升高超過3倍ULN，或者患者出現疑似肝臟損害的癥狀或者體征（例如：小便顏色變深，大便顏色變淺，黃疸，右上腹部疼痛，持續(xù)的、新發(fā)的和無法解釋的疲勞等），應該立即停用阿戈美拉汀。

●醫(yī)生應告知患者肝臟損害可能存在哪些癥狀，并建議如果出現這些癥狀，應立即停止使用阿戈美拉汀，并尋求緊急醫(yī)療咨詢。

●如果患者在治療前轉氨酶水平升高，或者存在肝損害的危險因素，例如：肥胖或者超重，非酒精性脂肪肝，大量酒精攝入或者聯(lián)合應用與肝損害風險相關的藥物，糖尿病等，在開始治療之前，應該慎重權衡受益/風險比。建議對此類患者保持格外警惕。

●提醒處方醫(yī)生，阿戈美拉汀禁用于有肝臟損害的患者，即肝硬化或者活動性肝臟疾病。

資料來源：國家食品藥品監(jiān)督管理總局