歐洲藥品管理局建議限制甲氧氯普胺的使用

歐洲藥品管理局人用藥品委員會（CHMP）于2013年7月26日建議在歐盟（EU）范圍內限制含甲氧氯普胺藥品的使用，包括限制劑量和使用持續時間，目的是降低已知的潛在嚴重神經系統（腦和神經）副作用的風險。含甲氧氯普胺藥品在EU的各成員國分別批準上市，批準的適應證也有所差異，如各種原因引起的惡心和嘔吐（例如，抗腫瘤化療或放療后、手術后或與偏頭痛相關的惡心和嘔吐）以及胃腸道動力障礙等。

由于對安全性問題和療效問題的持續關注，在法國藥品管理機構（ANSM）的要求下，歐盟進行了甲氧氯普胺的評估，主要是評估該藥物在所有年齡組中的獲益和風險，并統一適應癥。通過評估確認了眾所周知的神經系統不良反應，如短期錐體外系異常反應，一些不自主運動的疾病，包括肌肉痙攣（通常累及頭部和頸部）和遲發性運動障礙（無法控制的運動，如扮鬼臉和抽搐）。兒童發生急性（短期）神經系統不良反應的風險較高，盡管遲發性運動障礙的報告更常見于老年患者，在使用高劑量或長期治療時風險更高。這些證據提示：在需要長期治療的情況下，甲氧氯普胺的風險超出其獲益。也有關于甲氧氯普胺引起的非常罕見的對心臟或循環系統嚴重副作用的報告，尤其是在使用注射劑之后。

委員會建議甲氧氯普胺應僅用作短期處方使用（不超過5天），且不應用于1歲以下兒童，對于1歲以上兒童，應僅作為預防化療后遲發性惡心和嘔吐以及治療術后惡心和嘔吐的二線藥物。在成人中，可用于預防和治療與化療、放療、手術以及偏頭痛管理等相關的惡心和嘔吐。此外，限制成人和兒童的最大推薦劑量，將規格較高的制劑撤出市場。

CHMP的建議是基于對含甲氧氯普胺藥品在所有適應證和人群中獲益/風險的評估。該評估包括關于甲氧氯普胺療效的已發表研究和薈萃分析以及對可疑不良反應報告的分析。

·甲氧氯普胺用于急性化療誘導的惡心和嘔吐（CINV）治療的數據有限，且提示甲氧氯普胺的療效不及5-HT3拮抗劑，需要使用更高劑量，而高劑量與不良反應風險大幅增高相關。當用于治療遲發性CINV時，更多一致的證據提示其與5-HT3拮抗劑療效相當。還有一些證據提示甲氧氯普胺在放療誘導的惡心和嘔吐治療中具有一定作用，但似乎其有效性仍不及5-HT3拮抗劑。甲氧氯普胺靜脈給藥用于治療術后惡心和嘔吐的證據顯示，甲氧氯普胺與其他批準的治療同等有效。

·另有證據提示甲氧氯普胺對于急性偏頭痛相關的惡心和嘔吐具有治療效果，但似乎同時提示，劑量高于10 mg之后，已無法進一步提高療效。在這種急性狀況下，當與鎮痛藥同時口服時，甲氧氯普胺對胃腸動力的效應可能是有益的。

·在胃輕癱、胃食道反流癥和消化不良治療中未顯示一致性的獲益，以上均為慢性疾病，需要長期治療，而甲氧氯普胺長期治療可使患者發生慢性神經系統不良反應的風險增加。關于支持甲氧氯普胺作為手術和放射性操作輔助治療的證據也很少。

·一個生產企業的數據顯示，錐體外系異常反應占所有自發不良反應報告的近一半（截止至2011年12月，4005例中的1749例）。這些異常反應在兒童中的報告率為成人的6倍，盡管無法確定甲氧氯普胺在不同年齡組中的使用模式。雖然錐體外系異常反應多發生于數次用藥后，盡管通常發生在治療早期，當靜脈給予甲氧氯普胺時，在輸注速度較低的情況下較少發生。老年患者在較長時間治療后，似乎更易發生可能無法逆轉的遲發性運動障礙。兒童中的過量用藥報告較多，尤其在使用口服液體制劑的患者中。

·與甲氧氯普胺相關的心血管不良反應報告似乎非常罕見，主要與伴有潛在心臟疾病風險的患者使用靜脈制劑相關，包括低血壓、休克、暈厥、心動過緩或房室傳導阻滯以及心臟驟停。

鑒于已知的神經系統和其他不良反應風險，尤其是在兒童和年輕患者中較為突出，委員會得出結論認為：甲氧氯普胺的適應證應僅限用于需短期使用（最大劑量為每日每公斤體重0.5 mg）以及有充分療效證據的情況下。

CHMP提醒患者注意：

·甲氧氯普胺用于預防或治療惡心和嘔吐（表現異常或感覺異常），包括抗腫瘤藥物或放射治療、手術或偏頭痛發作引起的惡心和嘔吐。甲氧氯普胺的用藥方式包括注射、口服或栓劑。

·已知甲氧氯普胺有時可導致神經系統的一過性不良反應，造成非意向運動，如抽搐和神經性痙攣，此類反應在兒童和年輕人中和使用高劑量時更常見。當長期使用甲氧氯普胺時，可能發生其他神經系統不良反應，且更常見于老年患者。

·因此當前甲氧氯普胺在兒童中的使用僅限于預防抗腫瘤藥物治療后數日內發生的惡心和嘔吐，或治療手術后惡心和嘔吐，且僅用于其他治療無效或無法使用的情況。

·甲氧氯普胺不再用于1歲以下兒童。

·對于成人和兒童，甲氧氯普胺的應用不可超過5天。

·將建議的成人用最大劑量降為每日30 mg，因為已不再需要一些較高劑量產品，故將這些產品撤出市場。

·對于其他持續時間較長的疾病，該藥物的獲益未能超出其不良反應的風險。因此，不再將其用于治療消化不良、胃灼熱、反酸或胃排空減慢所致慢性（長期）疾病。

·如您正在使用甲氧氯普胺（尤其是使用甲氧氯普胺治療長期存在的疾病），應及時就醫，更換其他治療藥物。

CHMP提醒醫務人員注意：

·為了使神經系統和其他不良反應的風險最小化，應將甲氧氯普胺僅作為短期使用（不超過5天）的藥物。不再將其用于慢性疾病，如胃輕癱、消化不良和胃食道反流癥，也不再作為手術和放射性操作的輔助治療。

·在成人中，甲氧氯普胺的適應證仍為預防術后惡心和嘔吐（PONV）、放療誘導的惡心和嘔吐以及化療誘導的遲發性（但非急性）惡心和嘔吐以及作為惡心和嘔吐的對癥治療，包括急性偏頭痛相關的惡心和嘔吐（這種情況下，使用目的也包括改善口服鎮痛藥的吸收）。

·在兒童中，甲氧氯普胺應僅作為預防化療誘導的遲發性惡心和嘔吐以及治療明確的PONV的二線選擇。禁用于1歲以下兒童。

·對于成人和兒童，24小時最大劑量為每公斤體重0.5 mg;傳統制劑（所有用藥途徑）的成人常用劑量為10 mg，每日不超過3次。兒童的推薦劑量為每公斤體重0.1 -0.15 mg，每日重復用藥不超過3次。產品說明書中包含兒童用藥劑量表。

·口服液體制劑與兒童過量用藥相關性極強。含量高于1 mg/ml的口服液體制劑將退出市場，對于其他口服用藥制劑，應使用設計合理標有刻度的口服用具，以保證用藥準確性。

·濃度高于5 mg/ml的靜脈制劑和含量為20 mg的栓劑也將退出市場。

·為了降低不良反應風險，靜脈用藥應緩慢，注射時間不少于3分鐘。

·盡管與甲氧氯普胺相關的嚴重心血管反應的報告非常罕見，尤其在經靜脈用藥時，但也應對可能風險增高的人群給予特別關注，包括老年人、伴有心臟傳導障礙的患者、未經糾正的電解質紊亂或心動過緩患者以及正在使用其他已知可延長QT間期的藥物的患者。

·對于正在常規使用甲氧氯普胺的患者，應在患者就醫時對治療進行評估。

資料來源：國家食品藥品監督管理總局