楊湛：不該把乙肝病人歸為另一個(gè)群體

耐藥已經(jīng)成為乙肝抗病毒治療的關(guān)鍵問題，耐藥會(huì)對(duì)患者疾病、心理和生活產(chǎn)生危害與影響，那么，我們要如何預(yù)防耐藥、遠(yuǎn)離耐藥呢？家庭醫(yī)生在線請(qǐng)來廣州市第八人民醫(yī)院的院長(zhǎng)、傳染病主任醫(yī)師楊湛女士為我們一一解答。

專家簡(jiǎn)介：楊湛，廣州市第八人民醫(yī)院黨委書記、院長(zhǎng) 內(nèi)科（傳染病）主任醫(yī)師 醫(yī)學(xué)碩士 碩士研究生導(dǎo)師 兼任中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)委員、廣東省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)常務(wù)理事、省中西醫(yī)結(jié)合肝病學(xué)會(huì)副主任委員、廣東省感染病學(xué)會(huì)常務(wù)委員、廣東省醫(yī)院協(xié)會(huì)醫(yī)院感染管理學(xué)會(huì)副主任委員、廣州市傳染病與寄生蟲病學(xué)會(huì)副主任委員、廣州市肝病學(xué)會(huì)副主任委員。廣州市突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急專家組專家、廣州市醫(yī)院感染預(yù)防控制專家組組長(zhǎng)。

從事傳染病臨床、科研工作二十余年，堅(jiān)持傳染病專家門診和危重病人查房工作從未間斷。近十年主要專業(yè)方向?yàn)椴《拘愿窝撞≡瓕W(xué)及臨床研究。是廣東省和廣州市傳染病重點(diǎn)專科主要成員。主持和參與省重點(diǎn)科技攻關(guān)項(xiàng)目、廣東省自然科學(xué)基金、省、市科委科研項(xiàng)目等多項(xiàng)研究工作。近年取得科技成果兩項(xiàng)，其中一項(xiàng)獲省科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)和市科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。近年以第一作者在國(guó)家級(jí)核心期刊上發(fā)表論著十余篇。在防治登革熱、SARS和人感染高致病性禽流感等重大傳染病疫情中成績(jī)突出， 2004年被中國(guó)科協(xié)評(píng)為全國(guó)優(yōu)秀科技工作者、廣東省抗擊非典一等功、廣州市抗擊非典模范。由于出色完成本職工作，近年榮立市政府二等功一次、三等功三次。榮獲廣東省、廣州市三八紅旗手光榮稱號(hào)。

【訪談實(shí)錄】

耐藥的產(chǎn)生

家庭醫(yī)生在線：楊院長(zhǎng)，您好。首先請(qǐng)您簡(jiǎn)單地介紹一下乙肝抗病毒治療及耐藥問題的基本情況。

楊湛：乙型肝炎是困擾我國(guó)的一個(gè)重要的健康問題，在20年前我們甚至沒有很好的辦法來治療，只能對(duì)癥處理炎癥、纖維化等，處于一種被動(dòng)治療的局面，而對(duì)引起這些問題的病毒沒有很好的辦法。但是最近20年，特別是最近10年，出現(xiàn)了核苷（酸）類的抗乙肝病毒的藥物，乙肝的治療就有了一個(gè)根本的改變，醫(yī)生有了對(duì)抗乙肝病毒的武器了。過去的防治乙肝方案都是側(cè)重如何護(hù)肝、休息等等，而我國(guó)2005年12月最新公布的慢性乙型肝炎防治指南就明確要最大限度地抑制、最好是清除乙肝病毒，以有效地防止乙肝導(dǎo)致的不良后果，如肝硬化、肝癌等。

核苷類抗病毒藥物在我國(guó)使用了10年左右的時(shí)間，起初大家覺得非常高興，覺得終于有能對(duì)抗乙肝病毒的辦法了。但是隨著使用時(shí)間的延長(zhǎng)，慢慢就發(fā)現(xiàn)了耐藥的問題。目前我國(guó)臨床上使用的四種核苷類藥物都有不同程度的耐藥問題，其實(shí)所有的藥物都會(huì)有一定比例人群耐藥的問題，所以這也是一個(gè)很正常的現(xiàn)象，這是不可以避免的。當(dāng)然耐藥也不是不可以解決的，目前從預(yù)防耐藥的發(fā)生到耐藥以后的處理我們都有比較成熟的規(guī)范和指引，對(duì)醫(yī)生來說，這已經(jīng)不是一個(gè)難題了，但是對(duì)病人來說還是一個(gè)治療上的障礙，所以宣傳這方面的科普知識(shí)是很重要的。

家庭醫(yī)生在線：那乙肝病毒耐藥性是如何產(chǎn)生的呢？

楊湛：耐藥的產(chǎn)生主要是因?yàn)椴《竞怂嵩谔囟ㄎ稽c(diǎn)發(fā)生了變異，而發(fā)生變異的位點(diǎn)又剛好是藥物發(fā)生作用的位點(diǎn)，導(dǎo)致藥物沒有作用了。也就是說耐藥是病毒基因發(fā)生突變?cè)斐傻摹?/p>

家庭醫(yī)生在線：就像您剛才說的，醫(yī)生是很清楚的，但是病人還是會(huì)有這樣的誤區(qū)，就是任何一個(gè)乙肝病人不管選擇哪種藥，用久了都會(huì)產(chǎn)生耐藥性，是這樣嗎？

楊湛：對(duì)，很容易這樣想。從理論上來說，所有的藥都會(huì)有一定比例的耐藥，從藥的角度來說都有這種可能。但是從患者的角度來說就不是這樣了，藥物的耐藥都是有一定比例的，也就是說在人群里只有少部分人會(huì)發(fā)生耐藥，大部分人是不會(huì)的，對(duì)于病人來說不是每個(gè)人都會(huì)產(chǎn)生耐藥，有的人用很久都沒有產(chǎn)生耐藥。所以這個(gè)問題應(yīng)該從兩方面來理解，從藥物角度來說，任何藥都是有一定的耐藥比例的，不只是抗乙肝病毒的藥，其它藥也是這樣；但是從患者的角度來說只有少部分人長(zhǎng)期服用會(huì)產(chǎn)生耐藥，大部分人不會(huì)。只是通過大規(guī)模的人群的臨床實(shí)驗(yàn)得到的，跟病人本身的情況和所感染的病毒的特性有關(guān)系。

家庭醫(yī)生在線：那從藥物的角度來說，一般使用多久會(huì)產(chǎn)生耐藥性？

楊湛：這個(gè)是跟不同的藥有關(guān)系了，最高的每年大概有20%的耐藥率。但是最近幾年新上市的一些藥耐藥率就很低，使用的前兩年基本都沒有耐藥的發(fā)生，到了第四、第五年大概才有5%左右，甚至有一些第五年的時(shí)候5%都不到。主要看具體的藥品。

家庭醫(yī)生在線：那一般如何判斷病人使用這種藥已經(jīng)耐藥了呢？

楊湛：耐藥從發(fā)生到我們發(fā)現(xiàn)有幾個(gè)階段。首先是基因耐藥，就是說病毒已經(jīng)發(fā)生基因變異了，如果把病毒從病人體內(nèi)分離出來進(jìn)行檢測(cè)，就會(huì)看到病毒在特殊的位點(diǎn)上已經(jīng)發(fā)生變異了。這個(gè)在臨床上是觀察不到的。

接下來出現(xiàn)臨床耐藥。當(dāng)這種變異的病毒量逐漸增加，通過一些檢測(cè)方法我們可以準(zhǔn)確地測(cè)量到病人血液中的病毒水平的，比如說每毫升血液里有多少個(gè)拷貝的病毒。我們就可以在臨床上觀察到病人血液的病毒水平又升上來了。一般用藥以后血清病毒水平會(huì)逐漸下降，下降到檢測(cè)線以下，我們稱為病毒轉(zhuǎn)陰。如果在轉(zhuǎn)陰后病毒重新又檢測(cè)到，即又變?yōu)殛栃裕驼f明已經(jīng)發(fā)生了臨床耐藥。

目前我們已經(jīng)清楚的知道哪一個(gè)藥物可以在病毒基因的哪一個(gè)點(diǎn)上產(chǎn)生變異，現(xiàn)在有很多方法可以檢測(cè)到這個(gè)點(diǎn)是否發(fā)生了變異。臨床上看到病毒水平重新升高，再通過特異的基因檢測(cè)方法檢測(cè)到這個(gè)位點(diǎn)確實(shí)是改變了，那我們就可以確定發(fā)生耐藥了。以現(xiàn)在的技術(shù)水平來說，判斷是否耐藥已經(jīng)不是問題了，我們都可以準(zhǔn)確地判斷了，目前研究的重點(diǎn)是要盡早地發(fā)現(xiàn)耐藥。因?yàn)槟退幇l(fā)現(xiàn)得越早，給病人帶來的影響就越小，給后續(xù)治療帶來更好的結(jié)果。

主持人：那以您剛才的說法，是不是發(fā)現(xiàn)臨床耐藥已經(jīng)不算很早了？

家庭醫(yī)生在線：對(duì)。但是現(xiàn)有的條件只能是一出現(xiàn)臨床耐藥就馬上處理，前幾年還做不到這一點(diǎn)，一方面對(duì)藥物不夠了解，另一方面可以替換的藥物種類少，即使一種藥發(fā)生耐藥了，我們也沒有很好的辦法。這幾年這方面的研究進(jìn)展很快，國(guó)內(nèi)的口服核苷類藥物已經(jīng)有四種，在國(guó)外做臨床研究的還有好幾種，這些藥物間沒有交叉耐藥，所以現(xiàn)在也有辦法解決耐藥問題了。實(shí)際上剛剛出現(xiàn)臨床耐藥就處理也不算太晚。

耐藥的危害

家庭醫(yī)生在線：很多病人還是擔(dān)心一旦發(fā)生耐藥，乙肝就不好治了，您給解釋解釋。

楊湛：耐藥發(fā)生帶來最大的問題簡(jiǎn)單說來就是復(fù)發(fā)。實(shí)際上耐藥和藥物的不良反應(yīng)是兩回事，現(xiàn)在很多人把這個(gè)混淆了，把耐藥以后肝炎的復(fù)發(fā)當(dāng)作是藥物的不良反應(yīng)，這完全是兩個(gè)概念。藥物的不良反應(yīng)是藥物使用過程中出現(xiàn)的問題，比如我們用抗生素，炎癥控制住了，但是轉(zhuǎn)氨酶升高了，這是不良反應(yīng)；而耐藥帶來的主要是復(fù)發(fā)，而復(fù)發(fā)的程度一般也不會(huì)超過治療前的情況，也有極個(gè)別的出現(xiàn)比較重的復(fù)發(fā)，我們叫急性加重。還有就是換藥的問題，現(xiàn)在有些藥物之間有交叉耐藥，所以選擇換藥時(shí)要選擇那些沒有交叉藥物的，并不是一種藥耐藥后其他的都沒有效了。

家庭醫(yī)生在線：耐藥問題是只會(huì)出現(xiàn)一次，還是說耐藥后換了藥還有可能發(fā)生耐藥？

楊湛：還是可能發(fā)生的。換藥之后還是要按照最初那樣來觀察、預(yù)測(cè)，發(fā)生問題再處理。

家庭醫(yī)生在線：乙肝作為一個(gè)慢性病，在您接觸的病人里，除了疾病本身的困擾，有沒有存在哪些心理上的困擾的？

楊湛：對(duì)，特別是今天有這么多媒體的朋友在，我真的是很想替這些表面抗原陽性的患者呼吁，不應(yīng)該把他們作為另類人群。確實(shí)有很多病人心理壓力非常大，個(gè)別已經(jīng)出現(xiàn)心理問題，社會(huì)方方面面的壓力是很大的。比如很多大學(xué)畢業(yè)生本來充滿抱負(fù)和熱情，但就是因?yàn)楸砻婵乖栃裕捅缓芏鄦挝痪苤T外了，另外治療過程相對(duì)較長(zhǎng)，面對(duì)的經(jīng)濟(jì)壓力也比較大，所以病人心理壓力很大。比如我們有一個(gè)病人就提議能不能開一個(gè)心理咨詢門診，他就說病人心理有太多的話不知道跟誰說了，家人也已經(jīng)在承受壓力，朋友、同事就更不敢說，很多人來看病，都不敢用真實(shí)姓名，就怕單位知道，而醫(yī)生也沒有專門的時(shí)間來疏導(dǎo)病人這方面的問題。

耐藥的預(yù)防

家庭醫(yī)生在線：哪些方面可以預(yù)防耐藥的發(fā)生？

楊湛：預(yù)防有這樣幾個(gè)環(huán)節(jié)：第一，醫(yī)生最初對(duì)藥物的選擇。醫(yī)生會(huì)在治療之初對(duì)病人的情況有一個(gè)判斷，比如病人病毒水平比較低，感染時(shí)間不是很長(zhǎng)，肝臟的炎癥程度也最適合抗病毒治療，那我們估計(jì)他的療程會(huì)相對(duì)較短，會(huì)取的一個(gè)比較好的治療效果，我們會(huì)選擇一些相對(duì)作用比較強(qiáng)、不良反應(yīng)比較少的藥物，盡管它的耐藥率高一些，但是因?yàn)橹委煏r(shí)間短，不等到發(fā)生耐藥就治療結(jié)束了。但是對(duì)于一些估計(jì)用藥時(shí)間會(huì)比較久的，比如有些比較重的慢乙肝、早期肝硬化，甚至有些是肝功能代償期肝硬化，這類病人需要治療時(shí)間比較久，有些是要終身服藥的，那就要選擇耐藥發(fā)生率比較低的藥物。簡(jiǎn)單來說，對(duì)于療程短的，我們選擇效果好，耐藥發(fā)生率可能高一點(diǎn)，但是沒等耐藥發(fā)生可能已經(jīng)好了；對(duì)于療程長(zhǎng)的，我們選擇耐藥發(fā)生率比較低的，盡管有些藥的早期作用沒這么快。

第二個(gè)環(huán)節(jié)就是預(yù)測(cè)。就是根據(jù)早期的治療反應(yīng)來預(yù)測(cè)長(zhǎng)期的療效和耐藥的發(fā)生率。一般在用藥后的第12周，我們檢查病毒下降的水平，稱之為初始應(yīng)答，也就是經(jīng)過12周的治療，病人血液中的病毒數(shù)有沒有下降一個(gè)對(duì)數(shù)值（log），即有沒有減少90%，如果經(jīng)過12周治療，病毒水平下降一個(gè)log或更多，我們就說他的初始應(yīng)答比較好，那接下來的治療效果就會(huì)比較好，耐藥發(fā)生率比較低；反之則是初始應(yīng)答不理想；另外是在治療3個(gè)月的時(shí)候，我們稱之為早期應(yīng)答，早期應(yīng)答的標(biāo)準(zhǔn)是病毒陰轉(zhuǎn)，這也預(yù)示著未來的治療效果比較好，耐藥發(fā)生可能性低，這樣以后每3個(gè)月觀察一次就可以了；如果三個(gè)月還沒有陰轉(zhuǎn)，那我們就要根據(jù)實(shí)際情況縮短觀察間隔，盡早調(diào)整治療方案。根據(jù)國(guó)外一些研究結(jié)果，如果初始應(yīng)答和早期應(yīng)答達(dá)不到這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，那兩年或者三年以后的有效治療的比例也會(huì)大大下降。

第三個(gè)環(huán)節(jié)就是定期隨訪。可以檢查病毒水平有沒有升高，或者檢測(cè)病毒有沒有發(fā)生耐藥變異。通過這些手段都可以預(yù)防或及早發(fā)現(xiàn)耐藥。

家庭醫(yī)生在線：選藥還是很重要的，那目前這幾種藥在耐藥的發(fā)生機(jī)率方面也不同吧？

楊湛：不同，有的藥耐藥發(fā)生機(jī)會(huì)比較高，可能每年百分之十幾到二十幾，有的藥比較低，可能三四年以后也不到百分之二三。

家庭醫(yī)生在線：有患者因?yàn)橘M(fèi)用問題在初始治療階段選擇便宜的抗病毒藥，但是他可能覺得這個(gè)藥不如貴的好，是這樣嗎？

楊湛：藥到底好不好關(guān)鍵是適不適合患者，在患者身上取得最好的療效的就是最好的藥物。當(dāng)然醫(yī)生選藥的時(shí)候也會(huì)考慮病人的經(jīng)濟(jì)條件，但是更重要的還是看患者的情況。我們前面也提到了如果患者想有效地把病毒水平降下來，就要選抑制病毒作用強(qiáng)的、耐藥發(fā)生率低的，貴也沒辦法。

家庭醫(yī)生在線：這就要求醫(yī)生對(duì)病人的情況有個(gè)準(zhǔn)確的判斷了。

楊湛：對(duì)，這類藥不象感冒藥、抗生素，可以先用初級(jí)的，不行了再用更高檔的。抗乙肝病毒的核苷酸類藥物不是這樣的。當(dāng)然，有些藥物已經(jīng)入了醫(yī)保了，比較便宜，如果病人的情況也確實(shí)合適，那肯定首選這個(gè)，但是不合適，也不行，已經(jīng)預(yù)期到效果不會(huì)好，再便宜也是浪費(fèi)。

家庭醫(yī)生在線：所以這方面病人也應(yīng)該充分地理解，否則會(huì)對(duì)醫(yī)生有誤解，覺得醫(yī)生老是開貴的藥了。不過也有病人會(huì)自己要求吃好一點(diǎn)的藥，比如一上來就跟醫(yī)生說要恩替卡韋，這個(gè)有必要嗎？

楊湛：恩替卡韋確實(shí)是個(gè)比較好的藥，一來抗病毒作用是最強(qiáng)的，另外耐藥的發(fā)生率也很低，最新數(shù)據(jù)顯示它第五年的耐藥也只有1%左右。只是價(jià)格比較貴，如果經(jīng)濟(jì)條件允許，這個(gè)是很好的選擇。

家庭醫(yī)生在線：病人還是要有比較好的依從性才行。

楊湛：對(duì)，抗病毒治療一定要求病人依從性強(qiáng)，這不是感冒藥，不是自己想吃就吃，不想吃就不吃的，依從性的好壞直接關(guān)系到治療的效果。很多病人說最近忙啊，出差啊，不方便過來啊，想多開幾個(gè)月的藥帶走，這樣會(huì)給治療帶來風(fēng)險(xiǎn)，一定要跟病人解釋清楚。

家庭醫(yī)生在線：其實(shí)這個(gè)對(duì)患者本身來說還是有要求的，不能光吃藥，還要定期檢查才行？

楊湛：這個(gè)說得太對(duì)了。現(xiàn)在很多病人用藥以后病毒水平很快就下來了，下來之后他就覺得沒什么問題了，很長(zhǎng)時(shí)間都不到醫(yī)院復(fù)查。我們是要求病人要定期回醫(yī)院檢查，但是很多人半年甚至一年才來一次，這樣就很難早期發(fā)現(xiàn)耐藥問題了。

家庭醫(yī)生在線：我們一般要求病人多久檢查一次呢？

楊湛：一般是三個(gè)月。特別是用藥的第一個(gè)三個(gè)月觀察得會(huì)比較密一點(diǎn)，因?yàn)樯婕俺跗诘寞熜ьA(yù)測(cè)。

耐藥的處理

家庭醫(yī)生在線：耐藥性發(fā)生后如何處理？一種藥發(fā)生耐藥后，換一種藥就行了嗎？

楊湛：不是的，耐藥發(fā)生以后的處理要根據(jù)實(shí)際情況。目前哪種藥在哪個(gè)位點(diǎn)產(chǎn)生耐藥都是不同的，而這些點(diǎn)已經(jīng)非常清楚了。我們要根據(jù)原來使用的藥物的特點(diǎn)來換藥，要選擇加藥或者換藥。加藥就是選擇另外一個(gè)跟它沒有交叉耐藥的藥物，兩個(gè)藥一起使用。

家庭醫(yī)生在線：聯(lián)合用藥的話一般要用多久呢？

楊湛：乙肝抗病毒治療并沒有明確的治療時(shí)間，但是有治療目標(biāo)，第一個(gè)是肝功能正常，第二個(gè)是血清病毒陰轉(zhuǎn)，第三個(gè)是e抗原陰轉(zhuǎn)。這三個(gè)指標(biāo)都達(dá)到是我們治療的終點(diǎn)，但是為了防止復(fù)發(fā)，這三個(gè)目標(biāo)都達(dá)到后要繼續(xù)用藥半年，現(xiàn)在也發(fā)現(xiàn)半年還是不夠，所以提出這三個(gè)目標(biāo)達(dá)到后繼續(xù)用藥9個(gè)月到12個(gè)月，維持治療，并定期每三個(gè)月觀察一次。

乙肝病毒的傳播

家庭醫(yī)生在線：那其實(shí)這種血液傳播的疾病，家里面采用分餐制是不是也沒有必要呢？

楊湛：乙型肝炎主要是血液傳播疾病，病毒主要在血液中，其他體液，比如唾液、乳汁、小便、汗液等都有檢測(cè)過，唾液里確實(shí)有少量病毒，但是它是要在口腔里面有傷口的情況下，直接進(jìn)入到血液中傳染的，如果口腔、胃腸道的黏膜都是完整的是不會(huì)傳染的，所以理論上來說是不經(jīng)過消化道傳染的。所以家里面一起吃飯是不會(huì)有問題的，當(dāng)然沒有感染過的最好是打好預(yù)防針。 當(dāng)然我作為醫(yī)生也要說，乙型肝炎病毒的攜帶者自己本身也要注意。乙型肝炎病毒通過血液傳播，在公共場(chǎng)所里有這方面接觸的時(shí)候要小心，生活中比如使用牙刷、剃須刀等自己也要小心。 

其實(shí)這個(gè)病是完全可以預(yù)防的，真的不應(yīng)該把乙肝病人歸到另一個(gè)群體里去，現(xiàn)在乙肝疫苗這么方便，這么便宜，打個(gè)預(yù)防針，幾個(gè)月抗體就產(chǎn)生了，有了抗體一起生活、學(xué)習(xí)、工作都是沒有問題的。只要肝功能正常就是健康的，現(xiàn)在國(guó)家也是這樣規(guī)定，只要能出具證明，證明兩年之內(nèi)肝功能都正常，任何單位都不能拒絕錄用。患者本身不要有太大壓力，社會(huì)留給他們的空間還是很大的。

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