兩類核苷類藥都發生耐藥，怎么辦？

南方醫院感染內科主任醫師 駱抗先教授

　　核苷類藥只有兩大類：核苷類（賀普丁、素比伏）和核苷酸類（賀維力、代丁、名正都是阿德福韋，以后還有尚未上市的替諾福韋），同一類藥中的一種耐藥了，再用其他的藥就會交叉耐藥。賀普丁和賀維力各自代表一類藥，現在，新浪網友先生說：“賀普丁耐藥后換賀維力再次耐藥”，他對兩類藥都耐藥了，就會對所有的核苷類藥都有不同程度的交叉耐藥，再用什么藥效果都不好，這就陷入了困境，怎么辦？

　　所有核苷類藥長期使用，如不注意遲早都可能耐藥，必需謹慎防止。我有一篇博文《賀普丁發生耐藥有什么危害》，談到核苷類藥發生耐藥的一些問題，希望用核苷類藥的網友們能仔細讀一讀。我國現在有幾十萬人在服用核苷類藥，賀普丁耐藥的可能不少于10萬，但至今讀過此文的不到2千人，不知同類網站的讀者是否較多?？破展ぷ鞑灰?，我老矣，力不從心，奈何？

　　病友先生為什么用2種藥都先后耐藥了？

　　發生耐藥有本人難以克服的因素，諸如遺傳、免疫和病毒方面的因素；但許多人是使用不當所致。下面，我把可能發生耐藥、但能夠克服的原因梳理一遍：

　　一、藥物選擇不當：如血清病毒水平很高，卻用一種抗病毒作用較弱的藥物，長期治療未能充分抑制病毒復制，病毒在持續復制中受藥物的壓力而發生耐藥變異；還有，過去用賀普丁耐藥了，如改用素比伏就錯了，因為素比伏與賀普丁會交叉耐藥。

　　二、長期服用單藥：如用賀普丁6個月血清HBV DNA仍有5次方，12個月仍可檢出病毒，療效不好也不換藥，慢慢就會發生耐藥。

　　三、未能定期檢查：服用核苷類藥一般應該每3個月檢查HBV DNA和肝功能，發現問題及時處理，但有人1年也不檢查，其實病毒早就反彈了，一直等到肝炎復發加重才知道。

　　四、發現問題未正確處理：核苷類藥對絕大多數人都有效，而且反應相近，一般服藥3～4個月多數人肝功能復常，血清病毒水平能降低1～2次方；阿德福韋6～8個月也能達到這樣。但有的人不順應，這一時間沒有達到這一效果，就應該改變方案，如繼續治療，就很有可能會發生耐藥。

　　五、個人服用不當：因為服用這類藥物很方便、很安全，有些人像用止痛片或胃病藥一樣，隨意停停用用，血清轉氨酶升高了就用，正常了就停；這類藥每天吃一片，但有人覺得病已好了，自己“創造”服法，2天或3天一片。這樣不規范的用藥很少有不出問題的，過去曾經有過不少教訓。

　　如果病友先生沒有上述原因，那可能是遺傳、免疫和病毒方面的因素，是應該由醫生來考慮的問題，我就不在此說了。

　　兩類核苷類藥都耐藥了，怎么辦？

　　比較困難，找我看病的有不少此類病人，有時我也一籌莫展。以后新的核苷類藥不斷上市，可能耐藥譜會更復雜。迫切需要建立能在臨床應用的試驗方法，能檢出耐藥變異的特定位點，在“夾縫”中求生存，考慮尚不耐藥的藥物。

　　當前，還只有3種可能挽救的方案：

　　一、如果HBV DNA還只有5次方或低于5次方，可以試用賀普丁和賀維力聯合治療。許多人實際是同時存在2種病毒株：一種只對賀普丁耐藥；另一種只對賀維力耐藥。如果這樣，賀普丁對耐賀維力的毒株有效；而賀維力對耐賀普丁也有效，3個月治療HBV DNA應該能降低1次方。

　　二、如果HBV DNA已有6次方或高于6次方，以用博路定較好。因為博路定與賀普丁有部分交叉耐藥，按規定需服2片，一天服2片也只有1、8的作用強度，但費用太高，許多人難以承受。可先每天1片試用3個月，大約一半病人有效。

　　三、如果肝炎已經復發（即血清轉氨酶已經升高），可以改用干擾素。不要馬上停賀普丁或賀維力，干擾素治療3個月后再停核苷類藥。肝硬化的病人要密切觀察（每個月查肝功），因為馬上停用核苷類藥，病情可能會急性加劇，而干擾素可能會過度激發免疫，兩者重疊，豈不“火上加油”。

　　怎樣預防耐藥變異？

　　按你的血清HBV DNA水平選擇用藥：如果病毒水平很高，應該用作用強的藥（如博路定、素比伏）；病毒水平不太高，也可用便宜點的藥（賀普?。?。希望在6個月、再不濟也要在12個月內，把病毒數量降低到檢不出的水平，病毒復制頻率降低了，耐藥變異的機率會很低。賀普丁的耐藥變異率12個月約20%，必需在9個月內把病毒降到檢不出的水平，不然要盡快換藥；用核苷類藥初治的病人，賀維力12個月內不會耐藥，只要求在12個月內把病毒降低到3次方以下。

　　同時用核苷和核苷酸（如賀普丁和賀維力）2種藥物聯合治療，可以顯著延遲耐藥的發生，一般3～4年內不會耐藥?，F在上市的只有4種核苷類藥，請不要隨意試用其他聯合方案。

　　千萬避免一種種耐藥，一種種換藥，最后就沒有藥可換了。一種藥物耐藥后必需換一種不會交叉耐藥的藥物，如核苷類只能換用核苷酸類，最好在尚未產生耐藥之前就更換。

　　必須在醫生指導下，按規定的劑量服藥，要定期檢查，及時發現基因耐藥（最遲在已有病毒反彈的時候）要及時換藥，等到肝炎復發再處理就晚了。

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