干擾素治療乙型肝炎存在的問題與處理對策

　　與拉米夫定僅能抑制乙型肝炎病毒（HBV） DNA復制過程的藥理特點相比，干擾素α不僅能在HBV基因的復制、表達等多個環(huán)節(jié)發(fā)揮抗病毒作用，而且能夠調(diào)動宿主的免疫功能，形成雙重機制的抗病毒活性，故干擾素α抗病毒的效果較強，乙型肝炎e抗原（HBeAg）/抗-HBe血清學轉(zhuǎn)換率較高，復發(fā)率較低，尤其是不易產(chǎn)生耐藥性病毒變異，從而使干擾素α成為慢性乙型肝炎抗病毒治療的首選藥物之一。但是，普通短效干擾素α易產(chǎn)生干擾素抗體，且因半衰期過短導致血藥濃度水平反復波動，這些缺點影響了療效。

　　長效干擾素即聚乙二醇化干擾素（PEG-IFN）α-2a通過聚乙二醇化作用，顯著延長了半衰期，每周僅須注射1次，就可在肝內(nèi)穩(wěn)定地維持藥物濃度的有效水平，且減少了干擾素抗體的發(fā)生，從而更有利于干擾素抗病毒療效的發(fā)揮。2005年P(guān)EG-IFNα-2a獲批準用于治療乙型肝炎。但是，由于干擾素固有的不良反應(yīng)等問題，導致其在抗病毒機制上的優(yōu)勢尚未能在臨床上獲得充分發(fā)揮。為了讓慢性乙型肝炎患者最大程度地從干擾素治療中獲益，必須掌握如下原則。

　　1. 正確處理或規(guī)避不良反應(yīng)

　?。?）選擇正確的患者。有關(guān)抗HBV治療的適應(yīng)證，已見于其它相應(yīng)文章。除此之外，鑒于PEG-IFN的“長效”特點，應(yīng)當謹慎地規(guī)避其對不良反應(yīng)處理的可能影響。所以，“正確的患者”是指其目前不存在使用干擾素的禁忌證（尤其是在血液系統(tǒng)、甲狀腺、精神神經(jīng)系統(tǒng)方面），也較少存在有出現(xiàn)這些禁忌證的潛在可能；以提高患者完成預期療程的成功率，規(guī)避發(fā)生嚴重不良反應(yīng)的風險。

　?。?）不良反應(yīng)須冷靜處理，區(qū)別對待。

　　流感樣反應(yīng)雖然最為常見，但其發(fā)熱、頭痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等問題對癥處理即可，且患者隨干擾素的繼續(xù)使用逐漸耐受。然而，對甲狀腺功能、性格精神改變等方面則應(yīng)重點觀察。對促甲狀腺素升高疑有橋本甲狀腺炎可能，或精神嚴重抑郁的患者，均應(yīng)立即停藥。此外，干擾素可能抑制骨髓，外周血白細胞及血小板數(shù)減少是常見的不良反應(yīng)，應(yīng)當積極對待；由于一般是可逆性的，故處理亦須冷靜。白細胞、血小板減少往往見于用藥2周～2個月內(nèi)，3個月后則趨于穩(wěn)定；故在使用干擾素的初期，應(yīng)當每2～4周檢測血象。若預防性地同時加用一兩種升白細胞藥物，有利于延緩白細胞數(shù)嚴重降低的發(fā)生。當治療期間白細胞數(shù)下降時，只要中性粒細胞計數(shù)＞1.0×10（9）/L，血小板計數(shù)＞75×10（9）/L，可加強升白細胞、或升血小板藥物的使用，同時嚴密監(jiān)測血象。若能順利度過用藥的前3個月，則多能平穩(wěn)度過整個療程。但若白細胞計數(shù)＜2.0×10（9）/L，或中性粒細胞計數(shù)＜0.5×10（9）/L，或血小板計數(shù)＜50×10（9）/L，則應(yīng)果斷停用干擾素。造血細胞刺激因子可以作用于造血干細胞，促進分化、增殖和成熟。其中，重組人粒細胞集落刺激因子（G-CSF），主要刺激骨髓中性粒細胞分化、增殖及釋放；重組人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）則主要作用于骨髓造血干細胞分化的較早階段；而白細胞介素3 （IL-3）可以促進造血干細胞向血小板分化。因此，可考慮G-CSF、GM-CSF或IL-3用于粒細胞或血小板嚴重減少的患者。但是，上述藥物所激發(fā)產(chǎn)生的多屬新生細胞，尚不能立即充分具備成熟細胞的全部功能；且此類藥物屬于基因工程產(chǎn)品，也存在不良反應(yīng)問題，使治療進一步復雜化；并因其價格較高，增加治療總成本。因此，除非確有必要，造血細胞刺激因子不宜輕易應(yīng)用，更不應(yīng)反復使用。

　　（3）減量或延長用藥間隔的方法需要反思。

　　當以常規(guī)方法未能糾正干擾素的不良反應(yīng)時，有人主張采用減量或延長干擾素用藥間隔的方法，希望“拖捱過去”。目前，采用此種作法的不乏其人，但實際上并不可取。因為干擾素的療效具有劑量相關(guān)性，在減量或延長用藥間隔的同時，也削弱了干擾素的抗病毒作用，降低了療效，延長了病程，而且也增加了治療風險和費用。

　?。?）序貫療法是干擾素揚長避短的用藥策略。

　　1.持續(xù)有效地抑制HBV復制是學術(shù)界共識的慢性乙型肝炎治療原則。為了充分發(fā)揮長效干擾素的藥理優(yōu)勢，規(guī)避其不良反應(yīng)，但又不中斷有效的抗病毒治療，因應(yīng)之道是抗病毒藥物的序貫療法。對于有適應(yīng)證、無禁忌證的患者，筆者認為應(yīng)首先使用PEG-IFNα-2a；當其使用一定時間后出現(xiàn)不良反應(yīng)，且難以用常規(guī)方法糾正時，則立即暫時停藥，并改用核苷類似物，以保持對HBV的抑制壓力；同時，繼續(xù)對不良反應(yīng)進行處理。倘若該不良反應(yīng)并非屬于干擾素的絕對禁忌證（例如抑郁癥等），待其一旦獲得糾正后，可適時恢復PEG-IFNα-2a的用藥。此種序貫輪換方式可以反復交替使用，簡便而且安全，有利于充分利用現(xiàn)有抗病毒藥物資源的各自優(yōu)勢，使干擾素能夠揚長避短，讓患者充分獲益，最終實現(xiàn)對HBV的持續(xù)抑制甚至清除的目標。

　　2.足夠的療程：足夠的療程是保障有應(yīng)答能力患者獲益的基本條件，包括如下兩個方面：第一，依據(jù)病情和患者的依從性，對無禁忌證的患者，選用干擾素治療，若使用足夠的療程后無應(yīng)答，則應(yīng)及時換用適當?shù)暮塑疹愃莆?；但是，用藥觀察的時間應(yīng)足夠長才能做出適當?shù)慕Y(jié)論。例如，用PEG-IFNα-2a治療HBeAg陰性患者，一般觀察用藥3個月的病情；HBeAg陽性者則應(yīng)觀察用藥6個月的病情。第二，對于有應(yīng)答的患者，應(yīng)堅持用藥1年（有的可能為一年半），以鞏固療效，減少停藥后的復發(fā)率。對于采用序貫療法的患者，干擾素的累計用藥時間仍以1年為宜。在使用干擾素有應(yīng)答的患者中，部分病例的HBeAg/抗-HBe血清學轉(zhuǎn)換出現(xiàn)較遲，甚至可能在停藥后才陸續(xù)出現(xiàn)，故不能在療程未滿時隨意終止抗病毒治療。

　　3.樹立衛(wèi)生經(jīng)濟學評估的觀念：不良反應(yīng)、注射給藥、以及單劑藥物的費用，有時是影響患者堅持干擾素用藥信心的重要因素。不過，PEG-IFNα-2a具有明確的療程；對于無效的患者，觀察3～6個月，一般也可做出是否繼續(xù)用藥或換藥的決策。與此相對照，拉米夫定由于血清學轉(zhuǎn)換率低，復發(fā)率較高，療程往往較長，甚至長達數(shù)年；而且存在停藥復發(fā)后病情更重的可能性等，致使臨床上難以確定核苷類似物的停藥時機和療程終點。因此，從投入/產(chǎn)出效益角度進行評估分析，患者使用PEG-IFNα-2a的最終獲益可能優(yōu)于使用核苷類似物。換言之，在衛(wèi)生經(jīng)濟學的基礎(chǔ)上與患者進行溝通并做出醫(yī)療決策，有利于提高患者對治療的依從性。

　　作者單位：610041 成都，四川大學華西醫(yī)院感染性疾病中心、人類疾病生物治療國家重點實驗室