晚期肝細(xì)胞癌系統(tǒng)治療與國(guó)家規(guī)范

　　為了提高我國(guó)肝癌（HCC）的多學(xué)科綜合治療和研究水平，規(guī)范臨床行為，改善患者的預(yù)后，保障醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全，2010 年國(guó)家衛(wèi)生部醫(yī)政司組織了以秦叔逵教授為組長(zhǎng)的35 位全國(guó)多學(xué)科醫(yī)師的專家組，多次開(kāi)會(huì)討論，積極學(xué)習(xí)和應(yīng)用國(guó)內(nèi)外的符合循證醫(yī)學(xué)原則的高級(jí)別證據(jù)，并且結(jié)合我國(guó)的國(guó)情，共同組織撰寫(xiě)了規(guī)范稿，全文發(fā)表于2011年10 月的《臨床腫瘤學(xué)雜志》，作為全國(guó)肝癌臨床實(shí)踐的指南。由于HCC 起病隱匿、侵襲性高和生長(zhǎng)迅速。在確診時(shí)，大多數(shù)患者（特別是亞洲患者）已達(dá)局部晚期和/ 或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，往往不適合局部治療【手術(shù)切除、射頻或微波消融以及肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）】，一般將此類患者歸于晚期HCC，包括BCLC分期為C 和D 期的患者。晚期HCC 患者的預(yù)后很差，如果僅僅給予支持對(duì)癥治療，在歐美國(guó)家其平均生存期在6~9 個(gè)月，而在亞洲國(guó)家（不包括日本）僅3~4 個(gè)月。在我國(guó)，HCC 屬常見(jiàn)高發(fā)腫瘤，大多具有乙肝和肝硬化背景，起病隱襲、進(jìn)展迅速，確診時(shí)往往已達(dá)晚期階段，非常有必要積極采用多種方法綜合治療，包括系統(tǒng)治療（全身治療）。

　　系統(tǒng)治療的概念

　　系統(tǒng)治療主要是指分子靶向治療、系統(tǒng)化療、生物治療、中醫(yī)藥治療、保肝利膽和抗病毒治療等。適應(yīng)證主要包括已經(jīng)發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者；雖為局部病變，但不適合手術(shù)切除、射頻或消融和TACE 治療，或者局部治療失敗進(jìn)展者；彌漫型肝癌；合并門(mén)靜脈主干癌栓和/ 或下腔靜脈癌栓者?，F(xiàn)有的證據(jù)已經(jīng)表明，對(duì)于沒(méi)有禁忌證的晚期HCC 患者，系統(tǒng)治療優(yōu)于一般性支持治療（BSC），可減輕腫瘤負(fù)荷、改善腫瘤相關(guān)癥狀、提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存和其他獲益（營(yíng)養(yǎng)支持，減少并發(fā)癥等）。

　　分子靶向治療

　　已知肝癌的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，其發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移與多種基因的突變、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路和新生血管增生異常等密切相關(guān)，其中存在著多個(gè)關(guān)鍵性環(huán)節(jié)，正是進(jìn)行分子靶向治療的理論基礎(chǔ)和重要的潛在靶點(diǎn)。分子靶向藥物治療在控制HCC 的腫瘤增殖、預(yù)防和延緩復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以及提高患者的生活質(zhì)量等方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。近年來(lái)，應(yīng)用分子靶向藥物治療HCC 已成為新的研究熱點(diǎn)，受到高度的關(guān)注和重視。

　　索拉非尼是一種口服的多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑，既可通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）和血小板源性生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）阻斷腫瘤血管生成，又可通過(guò)阻斷Raf/MEK/ERK 信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖，從而發(fā)揮雙重抑制、多靶點(diǎn)阻斷的抗HCC 作用。多項(xiàng)國(guó)際多中心Ⅲ期臨床研究也已充分證明，索拉非尼能夠延緩HCC 進(jìn)展，明顯延長(zhǎng)晚期患者生存期，且安全性較好；同時(shí)，不同地域、基線水平和預(yù)后因素的HCC 患者應(yīng)用索拉非尼治療都有臨床獲益，且療效相似。目前，索拉非尼已相繼獲得歐洲EMEA、美國(guó)FDA 和我國(guó)SFDA 等批準(zhǔn)，用于治療不能手術(shù)切除和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HCC。索拉非尼常規(guī)用法為400 mg，po. bid；應(yīng)用時(shí)需注意對(duì)肝功能的影響，要求患者肝功能為Child Pugh A 級(jí)或相對(duì)較好的Ｂ級(jí)；肝功能情況良好、分期較早、及早用藥者的獲益更大。索拉非尼與肝動(dòng)脈介入治療或系統(tǒng)化療聯(lián)合應(yīng)用，可使患者有更多獲益，已為一些臨床觀察和研究證實(shí)；關(guān)于與其他治療方法（手術(shù)、射頻消融和放療等）的聯(lián)合應(yīng)用，正在進(jìn)行研究。其他新的分子靶向藥物，采用單藥或是聯(lián)合手術(shù)、介入治療和系統(tǒng)化療等手段治療肝癌的臨床試驗(yàn)也正在陸續(xù)開(kāi)展。

　　系統(tǒng)化療（全身化療）

　　系統(tǒng)化療（ s y s t e m i cchemotherapy，全身化療）是指主要通過(guò)口服、肌肉或靜脈途徑給藥進(jìn)行化療的方式。早在20 世紀(jì)50年代起，系統(tǒng)化療就開(kāi)始用于治療肝癌，是臨床常用的姑息性治療手段。多數(shù)傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物，包括多柔比星（ADM）/ 表柔比星（EADM）、5-FU、順鉑（PDD）和絲裂霉素（MMC）等，都曾試用于肝癌，但單藥有效率都比較低（一般<10％），缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明具有生存獲益。僅個(gè)別究提示，與BSC 相比，含ADM 的系統(tǒng)化療可能延長(zhǎng)晚期HCC 患者總的生存時(shí)間；同時(shí)，可重復(fù)性差，毒副反應(yīng)明顯，嚴(yán)重影響了其臨床應(yīng)用和療效。因此，多年來(lái)相關(guān)研究較少，水平低下，停滯不前。

　　亞砷酸注射液　三氧化二砷（As2O3，亞砷酸）是中藥砒霜的主要成分，我國(guó)學(xué)者首創(chuàng)應(yīng)用其注射液（亞砷酸注射液）治療早幼粒細(xì)胞白血病，取得了重大突破。2004 年，國(guó)內(nèi)多中心協(xié)作臨床研究的結(jié)果表明采用亞砷酸注射液治療中晚期原發(fā)性肝癌具有一定的姑息治療作用，可以控制病情進(jìn)展，改善患者生活質(zhì)量、減輕癌痛和延長(zhǎng)生存期，同時(shí)不良反應(yīng)較輕，患者的耐受性較好。因此，亞砷酸注射液已經(jīng)獲得SFDA 批準(zhǔn)增加晚期肝癌的適應(yīng)證，成為首個(gè)通過(guò)多中心臨床研究證明有效而獲批治療肝癌的系統(tǒng)化療藥物。在臨床應(yīng)用時(shí)，應(yīng)注意選擇適合的患者，注意積極防治不良反應(yīng)，特別是肝腎毒性。FOLFOX 方案　近年來(lái)，奧沙利鉑（OXA）等新一代的化療藥物相繼問(wèn)世和應(yīng)用，使得胃腸道腫瘤的化療明顯進(jìn)步，預(yù)后顯著改善，并推動(dòng)和啟發(fā)了肝癌化療的研究，使肝癌不適合系統(tǒng)化療的傳統(tǒng)觀念受到挑戰(zhàn)和質(zhì)疑。國(guó)內(nèi)外學(xué)者已進(jìn)行了一系列的臨床觀察和Ⅱ期研究，均提示含OXA 的方案治療肝癌有效，客觀有效率有所提高，能夠控制病情發(fā)展，減輕癥狀，可能延長(zhǎng)生存，因而廣受重視。2010年FOLFOX4 方案與單藥ADM 對(duì)照用于不適于手術(shù)或局部治療的晚期肝癌患者姑息性化療的國(guó)際多中心Ⅲ期臨床研究（EACH 研究）結(jié)果已經(jīng)公布，證明含OXA 的聯(lián)合化療可以為晚期HCC 患者帶來(lái)較好的客觀療效、控制病情和生存獲益，且安全性好。該項(xiàng)研究得到了國(guó)際國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)界的高度重視，改變了晚期HCC 系統(tǒng)化療長(zhǎng)期缺乏標(biāo)準(zhǔn)方案的現(xiàn)狀，引起肝癌治療觀念的重大變革。

　　目前認(rèn)為，HCC 是對(duì)含OXA等新型化療方案具有一定敏感性的腫瘤。對(duì)于沒(méi)有禁忌證的晚期HCC 患者，系統(tǒng)化療明顯優(yōu)于一般性支持治療，不失為一種可以選擇的治療方法，其主要適應(yīng)證：（1）合并有肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者；（2）雖為局部病變，但不適合手術(shù)治療和肝動(dòng)脈介入栓塞化療者，如肝臟彌漫性病變或肝血管變異；（3）合并門(mén)靜脈主干或下腔靜脈瘤栓者；（4）多次肝動(dòng)脈栓塞化療后肝血管阻塞和/ 或介入治療后復(fù)發(fā)的患者。當(dāng)然，系統(tǒng)化療應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格掌握臨床適應(yīng)證，及時(shí)評(píng)估療效，密切監(jiān)測(cè)和防治不良反應(yīng)。

　　其他藥物　由于多項(xiàng)國(guó)際隨機(jī)臨床研究均未證明具有生存獲益，不推薦應(yīng)用他莫昔芬、抗雄性激素藥物或奧曲肽作為抗肝癌的系統(tǒng)治療。但是，奧曲肽可用于控制肝癌合并消化道出血和緩解腸梗阻除外。