乙型肝炎肝硬化的分期及治療進展

乙型肝炎肝硬化是引起肝癌、肝移植及肝病相關死亡的重要危險因素。準確評估嚴重程度對判斷預后、監測療效有重要的參考價值，目前常用的評估嚴重程度的方法包括基于肝硬化并發癥的五分法和基于肝穿刺活組織檢查的病理半定量分期。治療上，各肝病學會相繼更新了慢性乙型肝炎診療指南，其中肝硬化的抗病毒治療指征較之前進一步放寬。此外，有效的抗病毒治療明顯改善了肝硬化患者的預后。

1、 肝硬化分期：臨床分期應用廣，病理分期需細化

1.1、 肝硬化的臨床分期及預后模型

肝硬化是慢性乙型肝炎患者疾病進展的重要階段，明確肝硬化分期對判斷預后至關重要。按照疾病進展，肝硬化分為代償期和失代償期（出現腹水、消化道出血和肝性腦病）。如無有效抗病毒治療，代償期乙型肝炎肝硬化患者5 年生存率為84%，失代償累積發生率為20%。失代償期患者預后較差，5年生存率僅為14%～35%。但此分期過于簡單，并未充分考慮到在疾病進展不同階段，影響預后的危險因素并不相同。而目前臨床應用較為廣泛的Child-Pugh分級標準多用于評估肝硬化患者預后，終末期肝病模型（MELD）多用于評價移植前患者等待供肝期間的病死率、預測患者移植術后的病死率、指導肝源分配，二者并不能很好的用于明確肝硬化分期。

為進一步明確不同危險因素在肝硬化不同階段的作用及其對預后的影響，以肝硬化并發癥為基礎的肝硬化分期的五分法逐漸被提出。通過評估食管靜脈曲張、腹水、消化道出血及感染對肝硬化患者年病死率的影響，研究者提出將肝硬化分為5 期：1～2 期為代償期，即1期無靜脈曲張，無腹水；2期有靜脈曲張，無出血、無腹水。3～5 期為失代償期，即3期為有腹水，無出血，伴或不伴靜脈曲張；4期有出血，伴或不伴腹水；5 期為膿毒血癥。年病死率隨分期逐漸增加，分別為1.0% 、3.4% 、20.0% 、57.0%和63.0% 。考慮到腎損傷為肝硬化的常見并發癥，且MELD評分中亦將肌酐作為重要的預后指標，在此基礎上，研究者又進一步探討了腎衰竭對肝硬化預后的影響，發現合并腎衰竭的患者年病死率同樣高達63.0% ，因此合并腎衰竭亦被認為是與合并膿毒血癥相似的肝硬化重要預后因素。

1.2 、肝硬化的病理分期

目前基于肝穿刺活組織檢查的病理半定量評分系統被認為是肝硬化診斷的金標準，如Knodell和Metavir分期中的第4期，Ishak分期中的5、6期。隨著有效的抗病毒治療可以逆轉乙型肝炎肝硬化這一觀點逐漸被認可，以及抗纖維化治療的逐漸深入，為了更準確的評估治療過程中肝硬化的動態變化，肝硬化病理分期的進一步細化十分必要。Laennec評分系統根據纖維間隔的寬窄及結節大小，將肝硬化進一步細分為4a、4b 及4c，該評分系統與肝硬化的臨床分期及肝靜脈壓力梯度具有良好相關性，可以預測肝硬化相關終點事件（失代償事件、肝細胞癌及肝病相關死亡）的發生及肝硬化逆轉。2014 年Xu等的一項研究探討了基于肝穿刺的肝纖維化全定量評估方法—qFibrosis，該方法可以定量檢測纖維化結構及數量的精細變化，未來或許可以實現肝硬化更為細化、全定量的分析，以更好的評估抗病毒療效及肝硬化動態變化。

2、 乙型肝炎肝硬化的抗病毒治療：指南相繼更新，治療更加積極

2015年，美國肝病學會（AASLD）、亞太肝病學會（APASL）、中華醫學會肝病學分會聯合感染病學分會相繼更新了慢性乙型肝炎診療指南，世界衛生組織（WHO）也在2015年3月發布了首部《慢性乙型肝炎感染患者的預防、護理和治療指南》。較舊版指南相比，各學會對代償期肝硬化的治療更加積極，抗病毒指征進一步放寬，失代償期肝硬化的治療指征變化不大，各學會指南之間也略有不同（表1）。

2.1 、代償期肝硬化

新版中國指南、AASLD 指南和2012 版EASL 指南皆推薦只要可檢測到HBV DNA，即可開始抗病毒治療，較2010版中國指南抗病毒指征（HBeAg 陽性者HBV DNA≥104拷貝/ ml，HBeAg 陰性者HBV DNA ≥103拷貝/ ml 才給予治療）和2009版AASLD 指南（若ALT≤2×ULN，HBV DNA >2000 IU/ ml;若ALT > 2×ULN，HBsAg 陽性）明顯放寬。新版APASL 指南推薦HBV DNA >2000 IU/ ml 即可開始治療，但若ALT 升高，只要可檢測到HBV DNA 即可治療。WHO 指南推薦治療指征最為寬松，只要診斷為肝硬化，即可治療。值得注意的是，新版AASLD 指南特別針對代償期肝硬化合并低病毒載量（< 2000 IU/ ml）的患者作出說明，指出對這部分患者無論ALT 是否升高均應給予抗病毒治療以降低失代償事件的發生，但認為目前缺乏高質量的直接證據，因此證據級別較低，推薦意見強度較弱。但近期的一項研究則提供了更為直接的證據，該研究針對385 例初治、代償期乙型肝炎肝硬化合并低病毒載量的患者進行了為期5.6年的隨訪，發現低病毒載量的代償期肝硬化患者發生肝癌的危險性并不低（根據基線HBV DNA 和ALT 水平將患者分為3組，基線時HBV DNA 陰性、HBV DNA低水平但ALT 正常及HBV DNA 低水平且ALT 升高的患者肝癌累積發生率分別為2.2% 、8.0% 和14.0% ），且抗病毒治療可以降低肝癌發生率，從而支持了指南的推薦意見。

2.2、 失代償期肝硬化

失代償期肝硬化抗病毒治療指征較舊版指南變化不大。新版中國指南、APASL 指南和2012版EASL 指南推薦只要可檢測到HBV DNA即可開始治療。而新版AASLD 指南則仍堅持只要HBsAg 陽性即可開始治療。WHO 指南推薦只要診斷為肝硬化，即可治療。

3 、抗病毒治療對乙型肝炎肝硬化預后的影響：實現逆轉，延緩進展

3.1、 逆轉乙型肝炎肝硬化

越來越多的臨床研究表明，長期有效的抗病毒治療可以逆轉早期肝硬化（表2）。在一項有關替諾福韋酯（TDF）的經典研究中，患者在基線和TDF 治療5 年時行兩次肝穿刺活組織檢查，以治療前后Ishak 評分下降≥1 分作為逆轉的金標準，有74% （71/96）的肝硬化患者發生逆轉。同樣，在作者承擔的國家十二五科技重大專項“逆轉乙型肝炎肝纖維化/肝硬化及阻斷疾病進展的優化治療”課題中，代償期乙型肝炎肝硬化患者經過78 周的TDF單藥或聯合免疫調節劑胸腺肽治療后，約有40%～50%的患者發生逆轉。值得注意的是，即使給予有效的抗病毒治療，也只有部分肝硬化患者發生逆轉，因此，明確肝硬化逆轉的機制對于預測逆轉，評估肝硬化患者預后至關重要。Bedossa在近期發表的一篇關于肝硬化逆轉的述評中指出，纖維組織降解、肝細胞再生及小葉結構恢復是肝硬化逆轉的重要機制，因此早期、大結節型、接受有效抗病毒治療且無血栓形成的肝硬化患者更容易發生逆轉。此外，肝纖維化的定量評估新方法qFibrosis可以定量定位的檢測到纖維化結構和數量的精細變化，從而有助于進一步探討肝硬化逆轉過程中膠原結構、部位及數量的變化。

3.2、 延緩肝硬化進展

抗病毒治療可以有效降低代償期患者失代償事件的發生，提高失代償期患者的生存率。對于代償期肝硬化患者，早在2004 年經典的4006研究已經證實，進展期肝纖維化和肝硬化患者經過3年LAM抗病毒治療，失代償事件及肝病相關死亡的發生率顯著低于安慰劑組。對于失代償期肝硬化患者，既往研究發現口服抗病毒藥物治療1～2 年可以安全有效的改善患者肝功能，降低Child-Pugh和MELD評分，提高年生存率。但以上研究觀察時間較短，并未對失代償患者的長期預后進行評估。近期一項研究則評估了失代償期肝硬化患者抗病毒治療5年的無移植生存率，發現與未治療的患者相比，抗病毒治療提高了患者的5年無移植生存率（分別為59.7%和46.0%），因此抗病毒治療不僅可以改善失代償期患者的短期預后，也提高患者的長期生存率。

抗病毒治療可以降低代償期肝硬化患者的肝癌發生率，但對失代償期患者仍存在爭議。既往研究表明，肝硬化患者抗病毒治療后肝癌的年發生率為0.9% ～5.4% ，與未治療患者相比，抗病毒治療可以顯著降低肝癌發生率。但這些研究入組的主要是代償期肝硬化患者，即使納入了失代償期患者，也并未單獨分析這些患者的肝癌發生率，因此抗病毒治療能否降低失代償患者肝癌的發生仍有待探討。

4 、小結

肝硬化臨床分期已較為明確，但為更好的評估抗病毒及抗纖維化治療療效，明確疾病動態變化，仍需要更為細化的病理分期。此外，基于肝穿刺的纖維化全定量評估方法的出現也為解決這一問題提供了良好的技術支持。盡管目前有效且更為積極的抗病毒治療可以實現早期肝硬化逆轉并延緩疾病進展，但對于逆轉機制的探討仍需進一步明確，且抗病毒治療對失代償患者肝癌發生的影響也尚需臨床研究進一步證實。