富馬酸替諾福韋酯長期有效治療慢乙肝而無耐藥

維持長期的病毒抑制而不促進耐藥突變的選擇是慢乙肝治療面臨的主要挑戰之一。美國的Kathryn M，Kitrinos等做了一項研究，發現富馬酸替諾福韋酯可有效治療慢乙肝6年而不出現耐藥。該研究結果發表在2014年2月的《Hepatology》上。

研究者分析了接受富馬酸替諾福韋酯（TDF）治療的347名HBeAg陰性和HBeAg陽性患者的數據，患者來自于一個開放性標簽的、由2個3期研究組成的長期延長試驗。直至目前，研究者已經完成對接受288周（6年）TDF治療的患者的耐藥分析。

研究者嘗試對所有患者進行HBV pol/RT 群體測序，包括處于基線的所有病人以及在288周或處于TDF（n=52）治療末期或恩曲他濱聯合TDF治療（n=7）末期的仍有病毒血癥（HBV DNA≥400 copies/mL）的病人。采用含有重組HBV病人pol/RT序列進行HepG2細胞表型分析。

結果顯示，與基線的病人相比，在開放性試驗治療且有資格測序的病人中，將近一半有pol/RT 序列的變化[TDF=44%，FTC/TDF=57%）]。絕大部分的變化處于多態性位點，都與TDF耐藥無關。病毒學突破不常見，而在多數病例（12/16，75%）中它與研究藥物的不依從性有關。

根據規定，57名患者（10%）符合轉為FTC/TDF聯合治療，而多數患者最后一次隨訪時的HBV DNA<400 copies/mL，與他們無論是否轉為FTC/TDF治療（n=34）或維持TDF單藥治療（n=17）無關。在240周治療后，無患者出現持續的病毒血癥（HBV DNA<400 copies/mL）。

總之，富馬酸替諾福韋酯單藥治療可有效抑制HBV DNA達288周而不出現耐藥性。

研究背景

對慢乙肝患者進行治療的目的，是通過有效及穩定地抑制乙肝病毒的復制來提高病人的生活質量，并且降低危及生命的并發癥的風險。因多數慢性乙肝患者需要長期使用核苷（酸）類似物，所以最大的問題之一是保持有效的病毒抑制而不產生耐藥突變的選擇。

長期服用第一代核苷（酸）類似物導致了相當高的累積耐藥率，在服用拉米夫定4年以上的患者中的累積耐藥率達到了71%，同樣，服用5年以上的阿德福韋在乙肝病毒e抗原陰性和e抗原陽性患者中的耐藥率分別為29%和20%。此外，HBeAg陽性患者和HBeAg陰性患者在服用替比夫定2年以上的耐藥率各自為25%和11%。

恩替卡韋耐藥率明顯較低，在先前未治療的患者中服用5年以上的耐藥率僅1.2%。然而，先前拉米夫定耐藥的患者很快就獲得恩替卡韋耐藥性，在耐拉米夫定的患者中，5年的恩替卡韋耐藥的累積可能性高達51%。

富馬酸替諾福韋酯（TDF， Tenofovir disoproxil fumarate），作為替諾福韋酯的口服前體藥，是一種具有抗HBV活性的核苷（酸）類似物，并在2008年就獲得許可用于治療慢性乙肝。在體外，TDF可有效對抗多種HBV基因型，同時對耐拉米夫定的菌株也有效。

迄今為止，還未出現關于TDF在治療慢乙肝中出現耐藥的經證實的報告。由641名先前未治療的慢乙肝患者組成的2項多中心的、為期48周的和隨機化對照試驗顯示，TDF是安全的，且比阿德福韋有效，分別在76%的HBeAg陽性患者和93%的HBeAg陰性患者中起到完全抑制HBV DNA的作用（HBV DNA <400 copies/mL）。