5點區分非酒精性脂肪肝與酒精性脂肪肝

脂肪肝已經成為現代人常見的代謝疾病，據統計數據顯示，脂肪肝的發病率與糖尿病、高血壓等常見富貴病比肩。脂肪肝又可依據是否有大量飲食史而分為酒精性脂肪性肝病（alcoholic fatty liver，AFL）及非酒精性脂肪肝（NAFLD），其中酒精性脂肪性肝病是酒精性肝病（ALD）的一種類型，酒精性肝病是全球發病及死亡率最高的疾病之一，轉化為肝硬化甚至肝癌的幾率也遠遠超過了非酒精性脂肪肝。那么酒精性脂肪性肝病與非酒精性脂肪肝兩者之間存在哪些區別呢？

一、發病機制

NAFLD發病機制主要是與IR、肝臟脂肪代謝異常、線粒體功能障礙和氧化應激，遺傳變異和代謝改變及細胞損傷的易感性等相關。NAFLD的 IR主要表現在肝臟、肌肉和脂肪組織的胰島素敏感性降低。由于IR產生糖代謝障礙，脂肪動員增加，使血液中游離脂肪酸含量增高，高胰島素血癥促進肝臟對脂肪酸的合成，結果使大量的飽和脂肪酸蓄積在肝臟，遠遠超過了肝臟的運輸處理能力，于是便轉化成脂肪沉積在肝臟中。脂肪肝不僅與代謝綜合征所有組分高度相關，又可能增加2型糖尿病和動脈粥樣硬化的風險。IR所造成的肝臟葡萄糖、極低密度脂蛋白、C反應蛋白和凝血因子產生過剩，增加了CVD的額外風險。此外，飽和脂肪酸還可能通過上調葡萄糖調節蛋白78表達，啟動內質網應激從而誘導脂肪變性的肝細胞凋亡，并最終導致肝功能障礙。

ALD主要是乙醇及其衍生物的代謝過程中直接或間接誘導的炎癥反應、氧化應激、腸源性內毒素、炎性介質和營養失衡（尤其是蛋白質-熱量營養不良）等多種因素相互作用的結果。尤其是腸道屏障功能受損引起的腸源性內毒素血癥及內毒素激活枯否細胞在ALD的發生和發展中有重要作用。腸源性內毒素與脂多糖結合蛋白、可溶CD14等血漿蛋白結合，再與脂多糖結合形成脂多糖-脂多糖結合蛋白復合物。脂多糖顯著增加炎性細胞因子（如腫瘤壞死因子α）的轉錄與釋放，炎性因子產生放大炎癥效應，刺激星狀細胞向成纖維細胞轉化，導致肝纖維化的發生。另外，乙醛可與多種蛋白形成的乙醛加合物具有很強的免疫原性，刺激機體產生抗體引起免疫損傷，導致包括蛋白酶在內的重要蛋白質以及DNA的損傷。

NASH和AH可能存在共同的發病機制，即“二次打擊”學說。酒精、肥胖、糖尿病等因素作為初次打擊，通過氧化應激促使反應性氧化物增加，而誘發肝臟脂肪聚集。在氧化應激相關的脂質過氧化及炎性細胞因子的作用下，使脂肪變的肝細胞發生第二次打擊，造成炎癥、壞死和纖維化。這也解釋了臨床中存在的 ALD與NAFLD重疊現象。

二、流行病學

NAFLD是一種與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和遺傳易感性相關的代謝應激性肝損傷，疾病譜包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關肝硬化。雖然存在地域差別，但研究結果表明，至少有10%的亞洲人患有NAFLD，且有逐漸增高的趨勢。單純性脂肪肝有較好的預后，而10%～15%的NASH將發展為肝纖維化及相關肝硬化。在肥胖、2型糖尿病、高脂血癥及高血壓等代謝紊亂人群中，NAFLD發病率則更高。日本的一項研究結果顯示，20%～25%的糖尿病患者伴有NAFLD的存在，其中NASH超過30%～40%，雖然人群肥胖的發生率低于西方國家，但NAFLD的發病率與之相當。

由于長期大量飲酒導致的ALD包括了輕癥ALD、AFL、酒精性肝炎（alcoholic hepatitis，AH）和酒精性肝硬化（alcoholic cirrhosis，AC）。歐美國家嗜酒人群中ALD發病率高達84%，其中20%～30%可發展為肝硬化。厲有名等報道浙江人群飲酒率為 26.96%，ALD的發病率為4.34%，AFL、AH和AC的發病率分別0.94%、1.51%和0.68%。飲酒量、飲酒方式、性別和種族等因素對 ALD的發生和進展有重要影響。

中國人群ALD和NAFLD的發病率存在一定的差異。對廣州市自然人群的調查結果發現，NAFLD和ALD的患病率分別為15%和0.4%；對上海市3175名成人的調查結果顯示，兩者分別為15.35%和0.79%。但對沈陽市成人的調查結果顯示，兩者均高于南方省市，分別為22.39%和 15%。

三、診斷

1、飲酒史： 飲酒史可能是鑒別NAFLD和ALD的重要條件。2010年最新修訂的中國非酒精性脂肪性肝病診療指南規定，NAFLD診斷需滿足無飲酒史或飲酒折合乙醇量< 140 g/周（女性< 70 g/周）；ALD診斷標準包括長期飲酒史，一般超過5年，折合乙醇量男性 ≥40 g/d，女性 ≥20 g/d，或2周內有大量飲酒史，折合乙醇量> 80 g/d。同時，飲酒是NAFLD誘發和加重因素，而肥胖也是ALD的重要危險因素。因此，不能單憑飲酒量的多少來區分NAFLD和ALD，主要還是發病機制不同導致了這兩種疾病。當然，有時也不能忽略酒精濫用和代謝因素并存的可能。

2、臨床表現： 兩者臨床表現均無特異性。ALD更容易出現慢性肝炎和肝硬化的表現，包括食欲減退、惡心嘔吐、飲酒后腹瀉、乏力消瘦、肝區疼痛、黃疸、脾大、腹腔積液、貧血等，特征性的體征還包括腮腺腫大，掌腱膜攣縮癥以及男性女性化體征。同時，ALD與高血壓、高尿酸血癥密切相關。NAFLD常表現為右上腹的脹痛、不伴體重減輕的腹瀉、易疲乏等癥狀，多毛癥和不孕不育（女性多囊卵巢）也比較常見，70%以上的患者存在超重。此外NAFLD常伴發與IR相關的CVD、2型糖尿病、高脂血癥、高血壓等疾病，肝臟本身的損傷表現反而退其次。

3、影像學檢查：超聲、CT和磁共振成像在脂肪肝的診斷上都有重要的作用，雖不能確定脂肪肝的具體原因，但隨著疾病的進展仍顯現出一定的特征。如ALD患者較 NAFLD患者更容易出現終末期肝病，前者影像學可見肝臟硬化性改變比較明顯，常常伴隨有失代償期的表現，如食道靜脈曲張、腹水等。日本學者對比AC和病毒性肝炎肝硬化的磁共振成像表現，發現AC患者尾狀葉增大及肝右葉下段切跡顯像比較多見。ALD患者甚至由于增大的肝左葉或肝尾狀葉壓迫肝靜脈和下腔靜脈而出現假性Budd-Chiari綜合征。而NAFLD患者失代償期的表現極少，動脈粥樣硬化的改變遠超過ALD患者。

4、組織學檢查：ALD的炎癥一般比NAFLD重，且存在一些特異的組織學特征，包括硬化性玻璃樣壞死（指同時出現中央靜脈周圍致密纖維化，Mallory小體聚集及腺泡3帶肝細胞壞死）、肝靜脈閉塞灶、酒精性氣球樣變（腺泡3帶小泡脂肪變性）和膽汁淤積。而NAFLD更容易出現嚴重的脂肪變性、糖原核、脂質肉芽腫及蠟質樣細胞。Sanderson和smyrk利用免疫組織化學方法標記肝組織的蛋白酪氨酸磷酸酶1B和胰島素受體來鑒別ASH和NASH，前者是后者負性調節的一種蛋白，其表達的增加見于肥胖者，可能與代謝綜合征相關。該檢測能鑒別出70.0%和87.8%的臨床確診的ASH和NASH病例。雖然該方法并未在臨床應用中得到廣泛驗證，但也為NAFLD和ALD的鑒別提供了新的思路。

5、生物化學檢查：轉氨酶的升高是NAFLD最常見的生物化學異常，通常高于正常值上限的1～4倍，其中ALT水平往往高于AST，AST/ALT比值通常 <1；由于酒精的代謝產物乙醛可使酶的活性因子維生素B6下降，且肝組織內ALT比AST活性受到抑制更顯著，致使ALD患者的 AST/ALT>2，如果比值 >3則更能區別酒精引起的肝臟損傷。γ-谷胺酰轉移酶（GGT）升高是ALD的重要特征，酒精本身有誘導肝細胞合成GGT增多的作用，同時又通過損傷肝細胞微粒體，使其釋放GGT入血，因此升高幅度較NAFLD患者更大；如果排除酒精因素，GGT的升高與CVD密切相關。平均紅細胞體積的升高、血清糖缺陷轉鐵蛋白陽性是ALD的另一個重要特征，戒酒后可顯著改變。其他指標如膽紅素、血小板和凝血酶原時間等水平的異常，ALD較NAFLD更多見，表明 ALD的肝臟損傷更為嚴重。美國學者提出了ALD/NAFLD指數（ALD/NAFLD Index，ANI）來鑒別酒精性的肝損傷，該模型根據平均紅細胞體積、AST/ALT、人體質量指數及性別指標計算出ANI值= -58.5 + 0.637 × 平均紅細胞體積 + 3.91 ×（AST/ALT）- 0.406×人體質量指數 + 6.35（如果為男性），若ANI值 >0，則傾向于ALD的診斷。盡管該指數準確率很高，但對于肝硬化和終末期肝病模型評分較高的患者仍不適用，因為MCV及AST/ALT的升高在各種原因引起的肝硬化中也可見。

四、治療

NAFLD和ALD的致病因素、自然轉歸及預后都不相同，因此治療的策略也有差異。

NAFLD的主要死亡原因為腫瘤和CVD，因而其首要的目標是改善IR，糾正代謝紊亂，然后是減少肝臟脂肪沉積，避免NASH和肝功能失常。治療策略包括減肥、運動、飲食及藥物治療，藥物主要有胰島素增敏劑、抗氧化及抗炎保肝等，療程一般為6～12個月，而需要肝移植的病例相對較少。然而值得注意的是，2010年，來自美國和歐洲的隨機雙盲安慰劑對照研究結果顯示，無論是匹格列酮還是羅格列酮對NASH特別是其肝纖維化的防治都無明確的效果，NASH患者肝病治療的抗氧化劑維生素E雖較安慰劑組有一定治療效果，但同樣無助于NASH相關纖維化的消退。

嚴格戒酒和營養支持是ALD患者主要治療措施，對AH的早期發現和早期干預（如糖皮質類固醇治療）可以改善患者的生存率。抗氧化及抗炎、抗肝纖維化治療也同樣重要。重癥AH及終末期AC患者肝移植可能是其重要的選擇。

五、自然轉歸

NAFLD與ALD的自然轉歸及其影響因素是不同的。大多數NAFLD患者在發生肝硬化前可能已有動脈粥樣硬化，而后者相關的心血管疾病 （cardiovascular disease，CVD）對預期壽命和生活質量的影響明顯高于肝臟本身，因此CVD是影響NAFLD預后的重要因素。Matteoni等對132例肝活組織檢查確診的NAFLD患者隨訪8年，發現死亡原因中CVD與肝病并列第二，僅次于腫瘤。

AH、AC及AC基礎上的肝細胞癌是ALD主要的死亡原因，它的預后與飲酒密切相關，早期的戒酒后可完全恢復；對代償期AC，持續飲酒者的5年生存率（70%）顯著低于堅持戒酒者（90%）；AC基礎上發生AH的患者，4年的病死率超過60%。肝功能一旦失代償，持續飲酒的ALD患者5年生存率最好的只有30%。此外，AH患者全因病死率并不顯著低于NASH;與發病率及病死率較高的AH、AC相比，NASH患者肝纖維化進展相對緩慢，早期對其采取有效的干預措施是非常重要的。

其實無論是非酒精性脂肪肝還是酒精性脂肪肝對于身體的危害都是無法估量的，同時兩者都屬于脂肪肝的類型，脂肪肝通常又是由于不正確的生活方式而引發的，因此，預防脂肪肝關鍵要養成科學的生活習慣。非酒精性脂肪肝患者及酒精性脂肪肝患者都要注意日常養肝護肝，否則都可能導致肝硬化甚至肝癌的發生。那么日常生活中應當如何養肝護肝呢？

1、有規律地生活對脂肪肝患者有重要意義

對于脂肪肝的治療，臨床尚無對癥藥物，現有的治療方案多以將血脂為主，對患者帶來極大的毒、副作用。因此綜合療法是當前治療脂肪肝的最佳治療方案。在綜合療法中，積極發揮患者的主觀能動性，合理安排工作與休息，有規律地生活是保證康復的首要前提。大家都知道，脂肪肝患者免疫功能偏低。而調整免疫功能須從多方面著手，病人也要發揮主觀能動性，配合治療。中醫主張"扶正培本"就是這個道理。如病人起居正常，吃飯、睡眠、學習、休息、工作、活動都有一定規律，按部就班，養成習慣，適當進行戶外活動，如輕微的勞動、散散步、練練太極拳等，同時保持精神樂觀、情緒穩定，則有助于增加食欲，增強體質，提高自身的免疫功能，促進機體新陳代謝的正常進行，這樣對脂肪肝的恢復就起到了很大的推動作用。前面我們也曾提到，生活有序，在大腦皮層就會形成相應的條件反射，以保證內臟器官有條不紊地工作，促進肝臟功能早日恢復正常

2、忌吃葷食后立即飲茶

一些人吃完肉蛋、魚等高蛋白、高脂肪的葷食后，為去油膩，習慣立即喝茶，有些人還喜歡喝濃茶。這種做法是不對的，不符合科學道理。茶葉中含有大量鞣酸能與蛋白質合成具有吸斂性的靶酸蛋白質使腸時蠕動減慢，容易造成便秘，并且增加了有毒物質和致癌物質對肝臟的毒害作用，容易引起脂肪肝。

3、充足的睡眠對脂肪肝患者有特殊意義

臨床觀察發現，多數脂肪肝患者伴有失眠、情緒不穩定、倦怠、乏力等癥狀。因此，對于脂肪肝，尤其是重度脂肪肝的治療，應著重強調睡眠的重要性。休息能減少機體體力的消耗，而且能減少活動后的糖原分解、蛋白質分解及乳酸的產生，減輕肝臟的生理負擔。因為臥床休息可以增加肝臟的血流量，使肝臟得到更多的血液、氧氣及營養的供給，促進肝細胞的康復。據日本學者觀察，肝臟的血流量在立位時比臥位時減少40%，立位伴有運動時，肝血流量比臥位時減少80%～85%。肝血流量減少，可直接影響肝臟的營養及氧氣的供給。但對所有的肝病患者過分強調臥床休息與睡眠反而會加重病人的精神負擔，影響大腦的調節功能和內臟功能的協調，也不利于機體的新陳代謝。當然，萬事萬物都是過猶不及。久臥會造成新陳代謝下降，營養障礙，氣血不暢，筋脈不舒。所謂"久臥傷氣"就是這個道理。

保證充足睡眠的同時，應注意與之有關的一些事項：晚睡前切勿飲濃茶、咖啡或刺激性飲料。晚飯宜清淡，切勿過飽。入睡前用溫熱水泡泡腳，做幾節保健按摩操都有利于入睡，保證睡眠充足。睡眠姿勢一般以右側臥位為佳，可使心臟不受壓迫，促進胃腸蠕動排空，加上全身肌肉放松，可使睡眠安穩、舒適、自然。一些不符合睡眠衛生的方式如張口呼吸、蒙頭大睡等也應避免。總之，睡眠是人體的基本生理需要，過之有余，差之不足。對于肝病患者，只有充足而適量的睡眠才能保證機體內環境的調節和穩定，提高抗病能力，使病情日趨康愈。

4、脂肪肝患者要保持大便通暢

肝臟是解毒的器官，具有重要的解毒功能，即體內代謝產生的毒性物質如氨、膽紅素、某些激素以及服用的某些藥物、酒精等，都要經過肝臟處理，變成無毒或微毒、易于溶解的物質，最終從尿或大便中排出體外。同時，一切在胃腸道內消化吸收的物質，都要經過門靜脈運送至肝臟加工。很多食物和藥品，在腸內腐敗、發酵常產生有毒物質。當肝臟有病時，解毒能力相應下降。病人如伴有便秘，由于腸道內細菌繁殖增加，毒性物質會大量產生，迫使肝臟負擔加重，以致延緩肝臟功能的恢復。

因此，脂肪肝患者必須保持大便通暢，防止習慣性便秘，以利毒性物質從體內排出，減輕肝臟的負擔。保持大便通暢，就應盡量多吃含纖維素較多的食物，吃洗凈的水果、蔬菜，同時補充充足的水分。由于人體缺乏纖維素酶，在腸內不被吸收的纖維物質就會刺激腸壁蠕動和分泌粘液，促進排便發生。據觀察，人們吃富含纖維素的食品，12～14小時就可由腸道排空，而低纖維食品需要28小時以上。而且，纖維素還會維護腸道菌群生態，限制某些腸道菌的增長，使二次膽汁酸降低。另外，要養成定時排便的習慣，以早上為宜。在晨間起床前用手掌從上腹向下腹推拿10次，從左右肋緣分別向左右下腹按摩10次，均會使排便更容易。

非酒精性脂肪肝患者和酒精性脂肪肝患者都不可掉以輕心，一定要重視病情，積極治療脂肪肝，并定期檢查，及時發現肝病變化情況以采取有效的治療措施。此外，專家提醒酒精性脂肪肝患者最重要的是戒酒，飲酒對于肝臟的損傷極大，尤其是對于肝病患者，飲酒不僅不利于疾病康復，還會加重肝病病情。