慢性乙型肝炎的現代研究進展

慢性乙肝病毒感染為現代醫學疾病概念，在祖國醫學文獻中，無確切的同義病癥，其中慢性乙型肝炎據其發病規律及臨床表現，可歸屬“濕溫”、“溫疫”、“脅痛”、“黃疸”、“濕阻”、“積聚”、“虛勞”等范疇。

1 慢性乙型肝炎的中醫學研究進展

1.1 慢性乙型肝炎的病因病機

1.1.1 毒邪學說

毒邪致病廣泛，頑固難除，病情遷延；易入血分， 耗傷陰血。慢性乙肝多由乙型肝炎病毒經血液傳播所致，且病程較長，難于速愈，病勢纏綿，具備了毒邪致病的特點，當屬中醫學“疫毒內伏血分”之謂，疫毒性質屬熱，且常易與濕搏結合而傷人，因此，很多醫家認為毒邪是發生本病的根本原因。

1.1.2 正虛學說

中醫理論認為：不相染者，正氣存內，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛。人體正氣是發病的內因，起決定性作用；外邪只是在正氣不足時，才乘虛而入發病?，F代縱多醫家認為正氣虛弱表現三方面：（1）脾虛，乙肝患者常表現有乏力、納差、腹脹便溏、肢體困重等脾虛之證，陳復正在《幼幼集成》中指出：“脾土強者，足以捍御濕熱，必不生黃。惟其脾虛不運，所以濕熱乘之?！笨梢娐砸腋我云⑻摓楸尽＃?）腎虛，脾虛易生濕，而濕為陰邪，易傷陽氣，久病及腎，腎之元氣不足則久病遷延，因此腎虛為慢性乙肝遷延難愈之根本。乙肝病毒入侵人體后發病與機體的細胞免疫功能有關，機體的免疫活性細胞又來源于骨髓的多功能干細胞，依據中醫理論“腎主骨生髓”，故機體的細胞免疫功能與中醫學之腎關系密切。（3）肝陰虛，清？王孟英曰：“疫證皆屬熱毒，不過有微甚之分耳?！睙岫緸殛栃耙缀臍鈧?，邪熱久羈肝膽，必然灼耗肝陰，致肝陰血不足，且肝腎同源，腎水不足，水不涵木，亦可導致肝陰虛的出現，因此肝陰虛是慢性乙肝基本病理改變。

1.1.3 氣血學說

肝主疏泄，其性喜條達，惡抑郁，肝氣易郁而為病，故有醫家認為肝氣郁結是乙肝的基本病機。肝木易乘脾土，肝氣易橫逆犯胃，表現為肝區不適、乏力、納差、噯氣腹脹、便溏等肝犯脾胃病證；《臨證指南醫案》云：“百日久恙，血絡必傷?！备螝庥艚Y，氣滯血停，濕熱壅遏，阻滯脈絡，或腎氣虧虛，不足以推動血液運行，皆可致瘀血阻滯，反之又加重氣機郁結，故臨床常表現為面色晦暗，赤縷紅絲，脅脹痛或刺痛，脅下痞塊，質軟或硬，肝掌，舌暗或有瘀點瘀斑、苔白厚，脈沉細澀等血瘀之癥。

1.1.4 多因學說

慢性乙肝是由內外多因素合而致病的，內因包括正虛、氣郁和血瘀，外因主要是疫毒。內外因相互聯系，相互影響，共同決定本病的發生發展和轉歸。趙亮等[1]認為慢性乙肝的發生，以虛為本，脾虛為發病之本，腎虛為遷延之本；以毒為因，疫毒之邪為致病之因；最終致氣血運行不暢為病變之本。

1.2 辨證分型

中醫的辨證分型是建立在病因病機和臨床癥候的基礎上的，關于慢性乙肝的臨床證型很多且存在較多不同觀點，目前尚無統一的共識，因此，也給臨床治療帶來不便。張存理[2]將慢乙肝分成濕熱中阻、濕熱較盛，余邪不凈、肝陰虧損夾毒、熱蘊血分、痰濕瘀阻、脾腎漸虧，氣血不足6型治療；石海澄[3]將慢性乙型肝炎分為肝膽濕熱、肝郁脾虛、脾腎虧虛、肝郁血瘀4型進行治療；李潔等[4]查閱1990年～2004年慢性乙型肝炎有關中醫證型的臨床研究文獻，逐篇篩選后，得出文獻71篇，總共10606例，涉及證型有78種之多，出現如此多的中醫證型，主要是與中醫證型所包含的癥狀特有的不確定性和難于計量有關，經1991年12月中華全國中醫學會內科肝病專業委員會天津會議討論，根據證候，按臟腑為綱將慢性乙型病毒性肝炎分為：濕熱中阻、肝郁脾虛、肝腎陰虛、瘀血阻絡、脾腎陽虛等5型。2001年南寧第十屆全國中醫肝膽病學術會議進行了部分修訂，在上述5種證型中加了正虛邪留證，刪除了脾腎陽虛證。楊麗沙等[5]按中醫診斷學及病毒性肝炎中醫診斷標準將其分為 10型：肝郁脾虛型； 脾氣虛型； 肝腎陰虛型；肝郁氣滯型；心肝郁熱；肺脾氣虛型；肝血虛型；濕熱內蘊型；氣陰不足型；血瘀型。馬桂英等[6]將其分為：肝腎陰虛， 痰郁阻絡型；肝郁脾虛，濕阻陽遏型；脾腎兩虛， 伏毒內陷型；肝膽濕熱，疫毒蘊結型。各學者對慢性乙型肝炎中醫證的辨證分型雖然還是有或多或少的差異，但基本上都包括有濕熱中阻、肝郁脾虛、肝腎陰虛、瘀血阻絡4種證型，有待進一步統一認識，以推動中醫在乙肝這種疾病的現代研究和發展。

1.3 治法方藥

中醫藥治療慢性乙型肝炎有其獨特的優勢，現多從清利解毒、扶正補虛、疏肝解郁、活血通絡等方面著手論治，取得一定的效果。

1.3.1 清利解毒

慢性乙型肝炎根本病因就是濕熱疫毒為患，在治療上根據“實則瀉之”、“熱則寒之”的原則，即靈活采用清利濕熱、利膽退黃、清熱解毒和涼血解毒藥治療。偏濕選茵陳四苓散加減，偏熱宜茵陳篙湯加減，常用藥物有虎杖、車前子、大黃、桅子、茵陳、金錢草、豬苓、澤瀉、茯苓等。陳文柯[7]針對肝膽濕熱型治宜清熱利濕，藥用：茵陳蒿、田基黃、金錢草、桅子、大黃、虎杖、苦參等[8]。清熱解毒法常用藥物，如板藍根、連翹、珍珠草、蒲公英、升麻、白花蛇舌草、垂盆草等； 劉緒銀等[9]將治療濕熱中阻型乙肝，治法清熱解毒，方用乙肝解毒湯加減（主藥：板藍根、虎杖、貫眾、茵陳、大黃、崗梅、白花蛇舌草、桅子等）；對于轉氨酶較高長期不降而表現疫毒較甚者，見舌暗紅，肝掌、蜘蛛痣等血分熱盛者多選涼血解毒藥物，如赤芍、郁金、牡丹皮、丹參、生地、升麻等，其中升麻尤應引起重視，《神農本草經》謂：“解百毒，辟瘟疫?！鼻矣嗅t家[10]認為慢性肝炎轉氨酶升高用升麻效果甚佳。

1.3.2 扶正補虛

依據“虛則補之”的原則，慢性乙肝的治法當以健脾補腎養肝為主。其中健脾之法：氣虛者，方藥可選四君子湯加減治療，常用藥物有太子參（或黨參）、白術、大棗、甘草、山藥、黃芪、白扁豆等；濕盛者可選平胃散和四君子湯加藿香、白扁豆以健脾、醒脾化濕。鄧鐵濤教授論治慢性乙肝時，也十分強調以治脾虛為本，以四君子湯為基礎創制了慢肝六味飲[黨參（或太子參）、茯苓、白術、甘草、萆薢、黃皮樹葉（或珍珠草）]，臨床應用，收效頗佳。補肝腎之法包括：即偏陰虛方藥可選一貫煎合二至丸加減治療，常用藥有川楝子、生地黃、當歸、何首烏、桑寄生、女貞子、旱蓮草、沙參等，《類證治裁》所謂：“凡肝陰不足，必得腎水以滋之”。偏陽虛方藥可選右歸丸加淫羊藿、巴戟天、肉蓯蓉。據現代研究[11]，補腎中藥可調整核酸代謝，提高T細胞比值和促進淋巴細胞轉化，從而起到抑制乙肝病毒復制和改善肝功能的作用。葉放[12]肝脾腎虧虛證者治以養肝脾腎雙補，方用玄駒肝寶湯變化（藥用黑螞蟻、枸杞、巴戟天、黃芪、黨參、白花蛇舌草、板藍根、五味子等）。有醫者研究以養肝健脾益腎 、活血祛痰 、清熱解毒為法，治療慢性乙型肝炎頑固性轉氨酶有較好療效[13]。

1.3.3 疏肝解郁

朱丹溪曰：“氣血沖和，百病不生，一有佛郁，諸病生焉?！笨梢娐砸腋蔚陌l病，肝郁氣滯是其重要病機，情志不暢使肝失條達，氣機郁滯，不得疏泄。治宜疏肝解郁，以順肝木條達之性，藥物常選柴胡、生麥芽、橘葉、香附、郁金、合歡皮等。其中柴胡調肝在于升提，生麥芽調肝在于宣通，二者一升一降則肝氣之郁自開，此乃張錫純調肝之妙配；香附者，利三焦，解六郁也；郁金為解郁之妙藥，具有疏通肝膽管瘀阻，糾正白球蛋白比例倒置，使損傷肝細胞恢復的作用。

1.3.4 活血通絡

絡以“通”為原則。活血通絡，方藥可選膈下逐瘀湯加減，常用藥物有元胡、雞血藤、王不留行、桃仁、穿山甲、當歸、莪術、赤芍等。其中穿山甲，《醫學衷中參西錄》謂之：“其走竄之性，無處不至，故能宣通臟腑，貫穿經絡，透達官竅，凡血凝血聚為病，皆能開之?！辈荑F栓[14]用自擬通絡化纖湯治療肝纖維化66例，結果總有效率為95.5%，提示該方具有抗肝纖維化的作用?，F代藥理已證實的，諸如丹參、桃仁、王不留行、穿山甲等活血通絡中藥，確實具有抗肝纖維化的作用。

1.4 中醫證型與實驗室指標的關系

1.4.1 與肝功能關系的探討

常潔等[15]有關慢性乙肝中醫證型與肝功能關系的研究中，基本都一致的觀點認為濕熱是慢性乙肝活動的一個表現，濕熱中阻型的血清膽紅素、血清轉氨酶升高與其他各型比較有非常顯著差異， 提示肝細胞膜的急性損傷程度或通透性增加以肝膽濕熱型最為嚴重或明顯。麻曉慧[16]對209例乙肝患者進行統計分析，結果表明總膽紅素與各證相關系數的關系為濕熱中阻>肝腎陰虛>肝郁脾虛、瘀血阻絡>脾腎陽虛，此外谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶與濕熱中阻型相關程度最高。

1.4.2 與病毒復制的關系

劉光偉等[17]研究發現乙肝病毒含量高低順序是濕熱內阻>肝郁脾虛>肝腎陰虛，且提示病毒含量的濃度與濕熱輕重密切相關，濕熱越重者病毒含量越高。從病毒復制指標來看，HBeAg陽性率依次為肝郁脾虛>肝腎陰虛>濕熱內阻，而HBeAb陽性率依次為濕熱內阻>肝郁脾虛>肝腎陰虛。朱初良等[18]研究198位乙肝患者的中醫證型與病毒復制的關系，發現肝膽濕熱、肝郁脾虛、脾腎陽虛證型患者的病毒復制明顯高于肝腎陰虛及瘀血阻絡型，而肝膽濕熱和肝郁脾虛型患者的病毒復制又比脾腎陽虛證型患者活躍。于豐彥等[19]發現 HBeAg 陽性組中濕熱中阻的比例明顯高于其他各型，并且隨著病程的遷延， HBV 水平逐漸下降，提示病毒滴度與中醫病因病機的轉化有一定關系。

1.4.3 與肝纖維化指標及肝臟病理的關系

各中醫證型與肝纖維化指標的關系，觀點不一，陳云等[20]發現慢性肝炎、肝硬化患者血清m型前膠原（Pcm）、透明質酸（HA）、層黏蛋白（LN）和W型膠原（IV-c）均升高，升高程度依次為瘀血阻絡>濕熱中阻>脾腎陽虛>肝腎陰虛>肝郁脾虛，以濕熱中阻和瘀血阻絡型升高最明顯，認為濕熱中阻和瘀血阻絡是肝纖維化的關鍵，而濕熱是肝纖維化的啟動因子，瘀血阻絡則是肝纖維化的主要病理基礎。王黎君[21]對150例慢性乙型肝炎患者的纖維化指標與中醫證型的關系進行統計分析，發現瘀血阻絡組的PCⅢ、LN、CIV水平跟其他型相比增高明顯，而病理分級在Gl-2是以肝郁脾虛型為主，而在肝臟病理G3、G4時，則以瘀血阻絡型為主。施衛兵[22]發現，濕熱中阻與肝郁脾虛型Alb及GIB、A/G項差異無顯著性，均值在正常范圍以內，但是Alb、A/G明顯高于其他3型，而GIB均明顯低于其他3型，提示濕熱中阻及肝郁脾虛型病程相對較短，處于慢性乙型肝炎早期，預后相對較好；而肝腎陰虛，脾腎陽虛及瘀血阻絡型病程較長、慢性化、纖維化明顯，預后較差。

2 慢性乙型肝炎現代醫學研究進展

2.1 病毒性乙型肝炎的流行病學

乙型病毒性肝炎簡稱乙型肝炎，是由乙型肝炎病毒 （hepatitis B virus，簡稱HBV）引起，以肝臟損害為主并可引起多器官損害的，主要經血和血制品、母嬰、破損的皮膚黏膜及性接觸傳播，具有慢性攜帶狀態的傳染病，病毒持續6個月仍未被清除者稱為慢性乙肝感染。臨床表現多樣化，包括急性、慢性、淤膽型和重癥型肝炎，容易發展為慢性肝炎和肝硬化，少數病例可轉變為原發性肝細胞癌。本病在我國乃至全世界廣泛流行，是當前危害人民健康最嚴重的傳染病。我國人群感染率約50%，全國1～59歲人群乙肝表面抗原攜帶率為7.18%，每年因乙肝病間接死亡者達30～50萬人之多。

2.2 病毒性乙型肝炎的發病機制

乙型肝炎病毒感染肝細胞并在其中復制，病毒本身并無直接的細胞毒性作用，乙型肝炎的肝細胞損傷主要是通過機體一系列免疫應答誘發肝臟的免疫病理損傷，其中以細胞免疫為主，乙肝病毒侵入人體后，脫去包膜，穿入肝細胞質內，部分雙鏈環狀HBV-DNA進入肝細胞核內，在宿主酶、RNA聚合酶、HBV-DNA逆轉錄酶、HBV-DNA聚合酶的作用下裝配成完整的HBV，釋放至肝細胞外，cccDNA半衰期長，很難從體內徹底清除，從而導致乙肝慢性化，病毒持續在肝細胞內復制，使肝細胞不斷受到免疫損傷，造成肝功能的損害。也有學者認為[23]，乙肝病毒的持續存在有多種機制：如病毒因子引起的先天性免疫低下、 變異病毒的免疫逃避、 T細胞發生功能障礙以及T細胞受到抑制。

2.3 西醫治療

目前西醫治療慢性乙型肝炎主要包括抗病毒、免疫調節、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療。其中抗病毒藥物主要有干擾素類和核苷酸類，如α干擾素、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋等。下面主要討論幾種用于慢性乙型肝炎的抗病毒藥物。

2.3.1 α干擾素

干擾素其主要作用機制是與細胞膜接觸并在細胞內產生一種特殊蛋白質即抗病毒蛋白（AVP），后者可抑制病毒DNA信息的傳遞，從而阻止病毒在宿主細胞內繁殖；干擾素還具有免疫調節作用，它可以增加效應細胞組織相容抗原-1（HLA-1）的表達，這些抗原對殺傷性T細胞識別靶細胞是十分重要。但由于干擾素適應證有限，不良反應明顯，需要注射給藥，且價格較貴，限制了該藥的推廣使用，其最常見的不良反應是發熱及流感樣綜合征，還有體重減輕、脫發、情緒激動，骨髓抑制致血細胞、血小板減少，輕度貧血，偶可發生神經系統損傷，影響內分泌系統功能，亦有產生干擾素抗體者[24]。

2.3.2 拉米夫定

拉米夫定是一個抑制病毒DNA合成的雙脫氧核苷類藥物。其作用位點在HBV-DNA聚合酶，通過與三磷酸脫氧胞苷（dCTP）競爭整合人HBV-DNA鏈，導致DNA鏈合成的終止，從而發揮抑制病毒作用。它的優點是口服有效，價格低廉，安全性高，耐受性好，可廣泛應用于各種與HBV相關的肝臟疾病并可明顯抑制乙肝病毒的復制，但無法從根本上清除乙肝病毒，且長期應用易產生病毒變異、發生耐藥和停藥反跳等問題。

2.3.3 阿德福韋酯

阿德福韋酯是一種單磷酸腺苷的無環核苷類似物，在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產物即阿德福韋二磷酸鹽，后者通過兩種方式抑制 HBVDNA多聚酶（逆轉錄酶）：一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭，二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長終止，可明顯抑制HBV-DNA復制[25]。但該藥停藥后易出現反跳，而且長期口服本藥有一定的腎毒性，主要是血清肌酐升高和血磷的下降，故應用阿德福韋酯治療者，應定期監測血清肌酐和血磷。

2.3.4 恩替卡韋

恩替卡韋是一種鳥嘌呤核苷類似物，它分子內的三磷酸鹽成分能夠抑制乙肝病毒的復制，用于治療成人伴有病毒復制活躍、血清轉氨酶持續增高的慢性乙型肝炎感染[26]。但核苷類抗病毒藥物在臨床應用中普遍存在三大問題：一是無明確停藥指征，患者停藥后病毒極易反跳；二是長期應用患者易出現耐藥；三是長期應用易致乙肝病毒發生變異。

3 討論及展望

慢性乙型肝炎對于中西醫都屬于難治性疾病，病程久、療程長、病情反復、治愈率不高。中醫治療強調運用中醫的整體觀念，既要詳細交待患者飲食、起居、情志、四時調養宜忌等，還要強調長期性、整體性、辨證性的治療。采用靈活的辨證治療不僅要有利于改善癥狀、恢復肝功能 ，抑制病毒復制 ，更要有利于促進機體恢復免疫自穩功能，提高生活質量 ，減少或延緩肝纖維化等并發癥的產生。目前對中醫證型的客觀化研究還處在小樣本的研究基礎上，沒有形成多中心、大樣本、隨機對照的研究結論，還不具備對臨床有價值的指導意義，部分研究資料樣本少， 其最終結果可信度不高。進一步研究應著眼于多中心聯合的隨機研究方案， 同時對現有的大量資料進行科學評價， 符合循證醫學系統綜述要求的資料進行統計分析， 通過擴大樣本量， 尋找證據性更強的結論來指導臨床遣方用藥， 對提高中醫臨床辨證的準確性和療效將帶來更好的促進作用， 同時也是在傳統中醫理論基礎上辨證論治慢性乙型肝炎的一種補充和完善?？陀^、科學、嚴謹的科學研究是中醫藥治療慢性乙型肝炎首要解決的問題 ，只有在此基礎上進行的研究才具有信服力，才能促進中醫藥學的發展，才能推廣。