肝豆狀核變性的病因及癥狀表現

　　【概念】

　　早自Frerichs(1861)、Westphal(1883)和Strumpel(1898)先后發現一組病例，臨床酷似多發性硬化的表現，而尸檢卻缺乏中樞神經系統特征性的硬化斑，命名為假性硬化癥。1912年Wilson證實青少年發病的假性硬化癥，其病理特征是肝硬化和大腦基底節區的豆狀核變性，命名為進行性肝豆狀核變性。1921年Hall定名肝豆狀核變性(hepatolenticular degeneration ，HLD)或Wilson氏假性硬化癥，后人又稱為Wilson病(Wilson’s disease，WD)。據歐美流調統計，本病發病率為0.2/10萬人口，患病率為1/10萬人口，雜合子為1/4000人口。日本資料患病率約1.9~6.8/10萬人口，雜合子高達6.6~13/1000人口。國內雖缺乏本病的流調資料，但本中心1976年10月至2000年10月間收治來自全國各地的HLD患者已近3000例，可見本病在我國并不少見。本病已明確屬常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙，造成銅在體內各臟器尤以大腦豆狀核、肝臟、腎臟及角膜大量沉著，而由于銅離子在各臟器沉積的先后不同和數量不一，臨床出現多種多樣的臨床表現，如震顫、扭轉痙攣、精神障礙、肝脾腫大、腹水等。祖國醫學分別歸屬于“顫癥”、“癲狂”、“黃疸”、“積聚”、“鼓脹”等范疇。

　　【病因病機、發病機制】

　　一、中醫病因病機

　　本病的主要病機為先天稟賦不足導致銅毒內聚，諸證皆因之而起。腎陰(精)素虧，精不化血，精血兩虛，筋脈失養，乃至火生風動，故肢體震顫、拘急僵直；腎陰(精)不足，虛火內生，火性炎上，心神被擾，則神志癲狂；火灼肝膽則膽熱液泄，發為黃疸；肝膽濕熱久蘊，肝絡瘀熱互結，積聚成痞積；積聚日久，經隧不通，津液不能輸布，聚津為濕為水，發為膨脹；肝失條達，肝氣橫犯脾土，脾失健運，痰濁郁毒內生，上泛阻于舌本，乃見口涎唾滴，構音不清；郁毒循肝脈上注于目，角膜呈色素之環；腎陰不足，精不生髓，脊骨失濡，故出現佝僂、骨折諸癥。一言以蔽之，皆緣先天稟賦不足，腎中陰精匱乏所致。

　　二、西醫病因及發病機制

　　正常成人每天從食物中吸收銅約2~4mg，進入血液的銅離子先與白蛋白疏松結合后，90%~98%運送至肝臟內與α2球蛋白牢固結合成銅藍蛋白；僅約5%與白蛋白或組氨酸等氨基酸和多肽疏松結合，其大部分經膽道系統排泄，極少數由尿中排出。本病屬于常染色體隱性遺傳性銅代謝異常疾病，但其銅代謝異常的機理，迄今尚未完全闡明，目前較為公認的是：膽道排泄減少、銅藍蛋白合成障礙、溶酶體缺陷和金屬巰蛋白基因或調節基因異常等學說。

　　【病理】

　　HLD的肝臟病理變化，一般呈小葉性肝硬化，表面有大小不等的結節，光鏡示肝細胞嚴重壞死，肝纖維囊高度細胞浸潤；萎縮的肝小葉內結締組織明顯增生，組織化學證明肝組織內不規則島狀分布的銅顆粒沉著。電鏡下肝細胞漿內出現大而不規則、高電子密度的溶酶體，內含大小不一的致密顆粒和低密度脂滴，有界膜包繞，部分界膜不清，組化證實有大量銅沉積.大腦半球常呈現不同程度萎縮，基底節額斷面見豆狀核色素沉著加深，可見軟化空洞灶；不少病例在額葉、丘腦、內囊等處出現軟化灶.光鏡：主要在基底節及其周圍見小軟化灶、脫髓鞘灶、異常血管增生灶及膠質細胞增生等，后者的特征變化是，出現變性星形細胞(Alzheimer Ⅰ型細胞)和Opalski細胞，尤以變性星形細胞Ⅱ型最為常見。

　　【臨床表現】

　　一、癥狀與體征

　　臨床主要表現神經精神癥狀與肝臟癥狀兩大方面。歐美報道，約70%的HLD患者以神經癥狀為首發癥狀，肝臟癥狀次之。但我們統計近7年1011例患者以神經癥狀起病者480例（47.48％），肝臟癥狀起病者404例（39.96％），其次為骨關節及腎臟損害癥狀。

　　(一)神經精神癥狀

　　1．震顫 早期常限于上肢，漸延及全身.多表現為快速、節律性，粗大似撲翼樣的姿位性震顫，可并有運動時加重的意向性震顫。

　　2．發音障礙與吞咽困難 多見于兒童期發病的HLD.說話緩慢似吟詩，或音調平坦似念經，或言語斷輟似吶吃；也可含糊不清、暴發性或震顫性語言.吞咽困難多發生于晚期患者。

　　3．肌張力改變 大多數患者肌張力呈齒輪樣、鉛管樣增高，往往引致動作遲緩、面部表情減少、寫字困難、步行障礙等。少數舞蹈型患者伴肌張力減退。

　　4．癲癇發作 較少見。作者總結418例HLD中，11例(2.6%)于病程中出現不同類型癲癇發作，其中10例為全身強直-陣攣發作或部分性運動發作，僅1例為失神發作。

　　5．精神癥狀 早期病人智能多無明顯變化，但急性起病的兒童較早發生智力減退；大多數HLD具有性格改變，如自制力減退、情緒不穩、易激動等；重癥可出現抑郁、狂躁、幻覺、妄想、沖動等，可引起傷人自傷行為。少數患者以精神癥狀為首發癥狀，易被誤診為精神分裂癥。

　　(二)肝臟癥狀 以肝臟癥狀為首發癥狀有：

　　1．通常約5~10歲發病。由于肝臟內銅離子沉積達超飽和，引起急性肝功能衰竭，即腹型肝豆狀核變性.臨床表現為，全身倦怠、嗜睡、食欲不振、惡心嘔吐、腹部膨脹及高度黃疸，病情迅速惡化，多于一周至一月左右死亡，往往在其同胞被確診為HLD后，回顧病史時方考慮本病可能。

　　2．約半數患者在5~10歲內，出現一過性黃疸、短期谷丙轉氨酶增高或/及輕度腹水，不久迅速恢復。數年后當神經癥狀出現時，肝臟可輕度腫大或不能捫及，肝功能輕度損害或正常范圍，但B超檢查已有不同程度損害。

　　3．少兒期緩慢進行食欲不振、輕度黃疸、肝臟腫大和腹水，酷似肝硬化的表現.經數月至數年，消化道癥狀遷延不愈或日益加重，而漸漸出現震顫、肌僵直等神經癥狀.神經癥狀一旦出現，肝癥狀迅速惡化，多于幾周至2~3月內陷入肝昏迷.因此對原因不明的肝硬化少兒患者。

　　4．部分青少年患者可表現緩慢進行脾臟腫大，并引致貧血、白細胞或(及)血小板減少等脾功能亢進征象，一般在脾切除或/及門脈分流術后不久，出現神經癥狀并迅速惡化，常于短期內死亡；少數患者因食管靜脈破裂致上消化道出血而迅速促發神經癥狀。

　　5．肝癥狀發生于其他癥狀后

　　(1)先出現神經癥狀，長期誤診或不規則驅銅治療，神經癥狀遷延達晚期，漸發生黃疸、腹水乃至肝昏迷。