高催乳素血癥有四大療法 治療預(yù)后也很重要

高催乳素血癥（hyperprolactimia）是最常見的腺垂體疾病，該病以溢乳和性腺功能減退為突出表現(xiàn)。如病人同時出現(xiàn)溢乳和閉經(jīng)，稱為溢乳-閉經(jīng)綜合征，如發(fā)生于產(chǎn)后即所謂Chiari-Fromeel綜合征；伴有垂體腫瘤者，即Forbes-Albright綜合征；非產(chǎn)后又不伴有垂體腫瘤者則稱del Castillo綜合征，上述各綜合征之間最主要的差別是有垂體腫瘤和無垂體腫瘤兩種，其他差別則僅在于患病時間上有些不同。因此，近來對這些綜合征的名稱已較少提及。那么，該如何治療呢？

一、抗催乳素藥物：抗催乳素包括溴隱亭，長效溴隱亭，硫丙麥角林，卡麥角林，特麥角脲，甲麥角林，喹那角林（諾果寧）和麥角乙脲。

1、溴隱亭療法：溴隱亭為半合成麥角堿衍生物，多巴胺受體激動藥，澳隱亭通過增強多巴胺受體功能，促進下丘腦PRI-IH生成和分泌，抑制垂體PRI生成，溴隱亭也直接抑制垂體腫瘤生長，抑制垂體PRI，GH，TSH和ACTH分泌。

溴隱亭療法適用于各種類型高催乳素血癥，也是治療垂體腺瘤首選藥物，口服劑量為2.5～5.0mg/d，溴隱亭口服后1～3h，血藥濃度達到高峰，抑制催乳素分泌作用維持14h，1次口服溴隱亭2.5mg，約90%患者催乳素降低，1/3患者催乳素降至正常，不能耐受口服者可采用陰道用藥。

溴隱亭治療的目的是抑制溢乳，恢復(fù)月經(jīng)，促進排卵和妊娠，非腫瘤型高催乳素血癥平均治療時間為12個月，腫瘤性高催乳素血癥，溴隱亭平均治療時間為47個月，單因素和多因素分析發(fā)現(xiàn)，治療效果與年齡，性別，溴隱亭開始劑量，治療時間長短，腫瘤大小，治療期間妊娠，以前放療之間存在相關(guān)性。

腫瘤性高催乳素血癥溴隱亭治療后，80%～90%垂體微腺瘤縮小，10%～20%永久性消退，多出現(xiàn)于治療開始的前幾周內(nèi)，停用溴隱亭后，腫瘤復(fù)發(fā)率為35%，雖無證據(jù)表明溴隱亭有致畸作用，也不影響妊娠轉(zhuǎn)歸，但治療期間一旦妊娠應(yīng)停止治療。

溴隱亭治療1年，11%微腺瘤婦女，催乳素和月經(jīng)功能永久性恢復(fù)正常，治療2年，垂體腫瘤的永久性消退率為22%，雖然大劑量溴隱亭（10mg/d）療效優(yōu)于低劑量，但副反應(yīng)率較高難以耐受，溴隱亭（5～12.5mg/d）可引起50%垂體巨腺瘤縮小，其中2/3發(fā)生治療前6周內(nèi)，1/3于治療6個月后才縮小，溴隱亭治療的排卵率，妊娠率，劑量和療效詳見抗催乳素節(jié)。

2、卡麥角林：為長效，高效抗催乳素制劑，臨床療效和耐受性良好，卡麥角林與多巴胺受體D2有高度親和力，直接抑制垂體催乳素分泌細胞，降低催乳素分泌，治療劑量范圍為0.25～1.0mg/周，先從小劑量0.25mg開始，每周2次，4周后改為1mg，每周2次，服藥后2～3h，血藥濃度到達高峰，血漿半衰期為65h，卡麥角林治療后，80%患者催乳素降至正常，排卵率為72%，溢乳停止率90%，血漿催乳素水平恢復(fù)正常6個月后逐漸停藥，臨床觀察表明，卡麥角林療效和耐受性均優(yōu)于溴隱亭，是治療高催乳素血癥首選，安全和有效的新一代藥物。

卡麥角林明顯地縮小垂體腫瘤甚至完全消失，可用于治療對溴隱亭耐藥的垂體巨大腺瘤，臨床資料表明，雖然卡麥角林對妊娠無不良影響，但治療過程中一旦恢復(fù)排卵，應(yīng)于希望妊娠前一個月停止治療。

3、奎那角林（諾果寧）：是一種非麥角堿類多巴胺能激動藥，是新一代特異，高效，長效抗PRL藥物，血漿半衰期為22h，CV205～502作為強力多巴胺受體（D1，D2）激動藥，在下丘腦-垂體軸PRL細胞水平，通過增強多巴胺受體功能，抑制PRL，生成，作用強而持久，耐受性良好，副反應(yīng)輕微，大劑量時可出現(xiàn)頭痛，頭暈，惡心，嘔吐等，對心，肺，肝，腎，血液功能無不良影響，病人對奎那角林耐受性良好，因不良反應(yīng)停藥幾率為7%，優(yōu)于溴隱亭。

奎那角林用于治療對溴隱亭不能耐受，治療無效和復(fù)發(fā)者，劑量范圍為0.04～0.1mg/d，治療作用與劑量相關(guān)，如口服0.04mg/d，PRL降低>50%，持續(xù)8h;口服0.06mg/d，PRL降低66%，持續(xù)24h，36h仍降低47%，睡眠PRL峰消失，奎那角林抑制TSH合成和釋放，但不影響FSH，LH，T，和腎上腺軸功能，奎那角林增加GH-RH的釋放，而抑制GH-IH釋放，服藥后血漿GH暫時性升高，但夜間GH仍正常。

奎那角林治療應(yīng)從小劑量開始，頭3天每天0.025mg，后3天0.050mg/d，以后改為0.075mg/d，然后根據(jù)治療反應(yīng)調(diào)整劑量，在3個月達0.1mg/d，多數(shù)病人在治療1個月后催乳素開始降低，病人耐受性良好。

奎那角林治療后，垂體巨大腺瘤體積平均縮小324mm3（46%），微腺瘤縮小73mm3（57%），巨大腺瘤血漿催乳素平均降低163μg/L（65%），微小腺瘤平均降低113μg/L（73%），法國27個醫(yī)學(xué)中心，107例觀察發(fā)現(xiàn)，明顯臨床療效多出現(xiàn)于治療2年后，Schultz（2000）治療觀察發(fā)現(xiàn)（50例，劑量100μg/d，平均治療31.6個月），催乳素恢復(fù)正常率，非腫瘤性高催乳素血癥為82%，微腺瘤為73%，巨腺瘤為67%，腫瘤體積縮小率，微腺瘤為55%，巨腺瘤為75%，視力改善或恢復(fù)正常，妊娠率為26%，Nobels（2000）發(fā)現(xiàn)，大劑量喹那角林并不能有效地抑制垂體非功能性腫瘤的生長，其作用可能與腫瘤存在多巴胺受體表達相關(guān)。

Di Sarno（2000）先應(yīng)用喹那角林（0.075～0.6mg/d，12個月），后應(yīng)用卡麥角林（0.5～1.5mg/次，每周2次，12個月），催乳素恢復(fù)正常率，微腺瘤為100%，巨腺瘤為87.5%，腫瘤體積縮小率80%以上者，微腺瘤為21.7%，巨腺瘤為25%，所有患者在停用喹那角林后15～60天復(fù)又出現(xiàn)高催乳素血癥，兩種藥物的耐受性良好，喹那角林治療的第1周部分患者可出現(xiàn)惡心和體位性低血壓，但于治療的第3周癥狀自然消失。

4、硫丙麥角林：為新一代安全，價廉，耐受性良好的抗催乳素藥物，是治療垂體巨大腺瘤的首選藥物，劑量為0.05～0.5mg/d，治療12個月（3～36個月），PRL降低88%，垂體腫瘤縮小25%者86%，縮小50%以上者77%，縮小75%以上者45%，多數(shù)患者視野恢復(fù)正常（Orrego，2000）。

二、促排卵治療：適用于高催乳素血癥，無排卵性不孕，單純溴隱亭治療不能成功排卵和妊娠者，即采用以溴隱亭為主，配伍其他促排卵藥物的綜合療法：

1、溴隱亭-CC-hCG。

2、溴隱亭-hMG-hCG。

3、GnRH，脈沖療法-溴隱亭等，綜合療法可以節(jié)省抗催乳素藥物，縮短治療周期并提高排卵率和妊娠率。

三、手術(shù)治療：適用于巨腺瘤出現(xiàn)顱內(nèi)壓迫癥狀，溴隱亭治療無效，巨大腺瘤，嫌染細胞瘤多種垂體激素分泌者，現(xiàn)行的經(jīng)蝶顯微手術(shù)，安全，方便，易行，療效類似于溴隱亭療法，手術(shù)前后配伍用溴隱亭可提高療效，手術(shù)缺點是，垂體腫瘤無明顯包膜，邊界不清楚，手術(shù)不易徹底或損傷，引起腦脊液鼻腔瘺和術(shù)后垂體功能減退，值得注意的是，術(shù)前應(yīng)用溴隱亭治療雖可縮小腫瘤，但可引起腫瘤纖維化，硬化和周圍組織粘連，不利于手術(shù)分離和切除，因此如確定手術(shù)，術(shù)前可暫不用藥，術(shù)后再補充藥物或放射治療。

顯微外科手術(shù)切除垂體催乳素腺瘤死亡率低于0.5%，術(shù)后暫時性糖尿病發(fā)生率為10%～40%，永久性糖尿病和醫(yī)源性甲狀腺功能減退低于2%，微腺瘤術(shù)后催乳素和排卵恢復(fù)正常幾率為65%～85%，巨腺瘤則為20%～40%，視野恢復(fù)正常者占85%。

四、放射治療：適用于下丘腦-垂體系統(tǒng)非功能性腫瘤，以及藥物和手術(shù)治療無效者，目前多采用先進的立體聚焦放射治療方法包括：深部X線，γ，60Co，α粒子和質(zhì)子射線，核素90Y，198Au垂體植入等。

預(yù)后：

一、應(yīng)用藥物治療的預(yù)后

1、排卵率和妊娠率：國內(nèi)54家醫(yī)院1579例高催乳素血癥溴隱亭（2.5～10mg/d，1～12個月）治療觀察表明：月經(jīng)重建率為95%（范圍72%～100%），排卵率為73%（范圍60%～100%），妊娠率為70%（范圍32%～100%），多發(fā)生于治療后6個月內(nèi)。

Turkalj（1982）1410例垂體微腺瘤妊娠后，流產(chǎn)率為11%，異位妊娠率為0.7%，雙胎率為1.8%，微小畸形率為2.5%，巨大畸形率為1%，與正常妊娠婦女相似，200例溴隱亭新生兒的隨訪未發(fā)現(xiàn)溴隱亭對嬰幼兒發(fā)育有不良影響。

2、對妊娠和胎兒的影響：因溴隱亭可穿過胎盤進入胎兒體內(nèi)抑制胎兒垂體催乳素分泌，因此垂體腺瘤治療妊娠后應(yīng)停用溴隱亭，分娩后如出現(xiàn)腫瘤壓迫癥狀（視野變化和頭痛）可恢復(fù)溴隱亭治療，Ruiz-Velasco andTolis（1984）2000例高催乳素血癥患者觀察發(fā)現(xiàn)，溴隱亭治療后妊娠足月分娩率為85%，流產(chǎn)率為11%，早產(chǎn)率為2%，多胎率為1.2%，妊娠后，85%患者催乳素恢復(fù)正常，產(chǎn)后血漿催乳素高于分娩前者為3%，催乳素恢復(fù)正常者為13%，產(chǎn)后腫瘤無變化者為84%，改善者為9%，惡化者7%，產(chǎn)后開始哺乳對腫瘤無不利影響。

3、妊娠轉(zhuǎn)歸：國內(nèi)外82家醫(yī)院2648例溴隱亭觀察表明：流產(chǎn)率為10.9%（0%～32%），宮外孕率為0.3%（0%～1.1%），葡萄胎率為0.3%（0%～4.9%），早產(chǎn)率為1.9%（0%～11.8%），足月產(chǎn)率84.6%（0%～100%），先天畸形率0.9%（0%～11.8%），多胎妊娠率為1.2%（0.5%～17.6%）。

4、產(chǎn)褥期變化：恢復(fù)至妊娠前水平者為83.3%（72%～91.4%），恢復(fù)正常者為13.3%（8.6%～20.0%），較產(chǎn)前明顯升高者為3.3%（0%～8%），產(chǎn)后癥狀改善者為68%，無變化者為32%，產(chǎn)后蝶鞍無變化者為84.1%（44.4%～94.3%），癥狀改善者為9.1%（2.8%～33.3%），癥狀惡化者為6.8%（2.8%～22.2%）。

二、應(yīng)用手術(shù)治療的預(yù)后：垂體腺瘤手術(shù)預(yù)后與腫瘤大小，病理類型和手術(shù)徹底性相關(guān)，據(jù)Ciric（1997）3172例垂體腫瘤蝶竇顯微手術(shù)隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)后繼發(fā)垂體前葉功能減退者為1.94%，尿崩癥17.8%，腦脊液瘺3.9%，視神經(jīng)損害1%，病死率0.9%，術(shù)后糖尿病發(fā)生率為10%～40%，永久性糖尿病和全垂體功能減退發(fā)生率≤2%，微腺瘤的月經(jīng)恢復(fù)和排卵率為65%～85%，巨腺瘤為20%～40%，85%患者視野恢復(fù)正常，15%仍有視覺或視野缺損，微腺瘤手術(shù)治愈率為80%，巨腺瘤為30%，晚期復(fù)發(fā)率為20%。

垂體腫瘤顯微手術(shù)切除后，催乳素水平均降低89.2%～96.4%，微腺瘤和巨腺瘤催乳素降低率分別為86%和64%，女性和男性分別為70%和69%，性功能改善率，女性和男性分別為82%和57%，女性和男性巨大腺瘤縮小率分別為45%±2%和52%±24%，微腺瘤分別為44%±31%和38%±29%，視野缺損消失率分別為61%和71%，兩性治療成功率相似。

四對高催乳素血癥應(yīng)注意對其長期隨訪，小部分患者甚至10～20年后出現(xiàn)垂體瘤。

三、對特發(fā)性高催乳素血癥，催乳素輕微升高，月經(jīng)規(guī)律，卵巢功能未受影響，無溢乳且未影響正常生活時，可不必治療，但應(yīng)定期復(fù)查，觀察臨床表現(xiàn)和PRL的變化。

1、對PRL 微腺瘤的長期隨訪表明，如不治療，約7%的微腺瘤將發(fā)展為大腺瘤。

2、非PRL 瘤引起的高PRL 血癥，如病因難以根除，藥物治療可改善或清除高PRL 血癥。