珠蛋白生成障礙性貧血的病因有哪些？

珠蛋白生成障礙性貧血（又稱地中海貧血）是一組遺傳性小細胞性溶血性貧血。其共同特點是由于珠蛋白基因的缺陷使血紅蛋白中的珠蛋白肽鏈有一種或幾種合成減少或不能合成。導致血紅蛋白的組成成分改變，本組疾病的臨床癥狀輕重不一，大多表現為慢性進行性溶血性貧血。那么，珠蛋白生成障礙性貧血的病因有哪些？

遺傳因素（86%）

正常人自父母雙方各繼承2個α珠蛋白基因（αα/αα），合成足夠的α珠蛋白鏈，若自父母繼承一個或一個以上有缺陷的α基因，則導致α珠蛋白生成障礙性貧血，臨床表現的嚴重程度取決于異常α基因的數目。正常人自父母雙方各繼承一個正常β珠蛋白基因，合成正常量的β珠蛋白鏈，若自父母繼承了異常β基因，則導致本病，自父母一方繼承一個異常β基因，從另一方繼承一個正常β基因，患者則為雜合子，即β 珠蛋白生成障礙性貧血，有約半量β鏈合成，病情減輕，若自父母雙方各繼承一個異常β基因，則患者為純合子，即β珠蛋白生成障礙性貧血，沒有或極少β鏈生成，病情嚴重。

發病機制

1、α珠蛋白生成障礙性貧血： 引起本病的基因異常多數是基因缺失，α基因缺失數目多少與α珠蛋白鏈缺乏程度及臨床表現嚴重性平行，但少數患者并無α基因缺失，而是由于α基因發生點突變或數個堿基缺失，影響了RNA加工，mRNA翻譯或導致合成的α珠蛋白鏈不穩定，最終引起α珠蛋白鏈缺乏，當α珠蛋白鏈缺乏時，沒有足夠的α珠蛋白鏈與β鏈配對形成HbA，剩余的β鏈形成HbH（β4），而β親氧力過高，不宜運輸氧，且不穩定，發生沉淀，形成包涵體，引起溶血，當α鏈完全缺如時，胎兒期無HbF（α2γ2）形成，僅有Hb Barts（γ4），而γ4有極高親氧力，不能向組織釋放足夠氧，以致胎兒缺氧而死。

胎兒水腫綜合征：胎兒父母均為正常α基因和α0基因的雜合子，即父母雙方均為（--/αα），胎兒不幸繼承了父母雙方的α0基因，即4個α基因均缺失，無α鏈生成，正常胎兒HbF（α2γ2）缺如，而γ鏈自行聚合形成Hb Barts（γ4），Hb Barts的氧親和力高，向組織釋放氧很少，導致胎兒窒息死亡，本病胎兒大多在妊娠30～40周時成為死胎而流產，或早產后數小時而死亡。

血紅蛋白H病：患者父母中一方是α0珠蛋白生成障礙性貧血性狀（--/αα），另一方是α 珠蛋白生成障礙性貧血性狀（αα/-α），患者自父母雙方繼承了異常α基因（-/-α）導致了血紅蛋白H病，本病患者僅能生成少量α珠蛋白鏈，α/β鏈合成比例約為0.3（正常比例應為1.0），由于α鏈不足，無α鏈配對的β鏈自行聚合成β4四聚體，即HbH，HbH不僅氧親和力高，向組織釋放氧少，而且不穩定，易在紅細胞內發生沉淀形成HbH包涵體，導致紅細胞在脾內破壞。

2、β珠蛋白生成障礙性貧血 ：本病的分子病理相當復雜，已知有50種以上的β基因突變可導致本病，這些基因突變大致可劃分為5類：

①基因片段缺失，導致β鏈合成缺如；

②轉錄突變，單一堿基的點突變發生在β基因轉錄調控區內，降低β基因的轉錄，導致β鏈合成不足；

③加工突變，即點突變發生在影響mRNA加工形成的區域，導致β鏈合成缺如或不足；

④終止密碼突變，點突變發生在翻譯終止密碼上，形成異常mRNA，導致β鏈合成缺如；

⑤移碼突變，一個或數個（非3個或3的倍數）堿基的缺失或插入，使β基因堿基排列發生框架移位，導致β鏈合成缺如，由于β鏈的不足或缺失，未能與β鏈配對的α鏈是不穩定的，會發生沉淀，在紅細胞內形成α鏈包涵體，導致紅細胞在骨髓內或脾臟內破壞，本病的HbA（α2β2）減少而HbF（α2γ2），HbA2（α2δ2）增多，HbF增多的機制可能是會HbF的紅細胞（稱F細胞）壽命較長緣故，HbA2增多的機制一是HbA相對減少，二是β基因突變使相鄰的δ基因表達增高緣故。