六類抗生素在治療CAP上的優(yōu)勢(shì)

　　有對(duì)重度社區(qū)獲得性肺炎，聯(lián)合用藥才可降低治療失敗率和死亡率。我國(guó)社區(qū)獲得性肺炎指南也建議，對(duì)青壯年無(wú)基礎(chǔ)疾病的輕度肺炎采用單藥治療，如青霉素類（青霉素、阿莫西林等）、多西環(huán)素（強(qiáng)力霉素）、大環(huán)內(nèi)酯類、第一代或第二代頭孢菌素、呼吸喹諾酮類（如加諾沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等）。

　　1、β-內(nèi)酰胺類

　　β-內(nèi)酰胺類副反應(yīng)少、安全性高，大多數(shù)品種對(duì)肺炎鏈球菌有高度活性，對(duì)流感嗜血桿菌也大多能覆蓋，是治療CAP的主要藥物之一。但β-內(nèi)酰胺類不覆蓋不典型病原體，如果考慮不典型病原體感染，則不能單用β-內(nèi)酰胺類，由于北美的專家認(rèn)為CAP治療必須覆蓋不典型病原體，因此一般不推薦單用β-內(nèi)酰胺類。

　　（1)青霉素類

　　半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，青霉素一直作為治療肺炎鏈球菌的首選藥物被推薦，但自上個(gè)世紀(jì)九十年代以來(lái)，一是出現(xiàn)肺炎鏈球菌對(duì)青霉素的耐藥，二是不典型病原體在CAP的重要性被強(qiáng)調(diào)，目前各國(guó)的指南已經(jīng)基本不推薦青霉素作為CAP的首選治療，僅限于血培養(yǎng)肺炎鏈球菌陽(yáng)性的病人，如果青霉素敏感，可以推薦青霉素治療。但在我們國(guó)家，考慮到經(jīng)濟(jì)發(fā)展的不平衡，在沒有青霉素耐藥危險(xiǎn)，不典型病原體可能性不大的情況下，青霉素還有其一定的地位。而半合成青霉素氨芐西林和阿莫西林，由于加強(qiáng)了對(duì)流感嗜血桿菌的活性，特別是阿莫西林良好的生物利用度和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，高劑量的阿莫西林在歐洲和北美的指南中被推薦，阿莫西林加克拉維酸的制劑在考慮有流感嗜血桿菌耐藥時(shí)替代阿莫西林的方案。而哌拉西林、阿洛西林等脲基類半合成青霉素一般僅用于考慮假單胞菌感染危險(xiǎn)的聯(lián)合治療中。

　　（2）頭孢菌素

　　一代頭孢菌素如頭孢唑啉、頭孢拉定其抗菌譜相當(dāng)于阿莫西林，但對(duì)肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌的活性不如阿莫西林，因此只能作為替代阿莫西林的次選方案被推薦，事實(shí)上這樣的機(jī)會(huì)并不多見。而二代頭孢菌素頭孢呋辛其對(duì)肺炎鏈球菌和阿莫西林的抗菌譜和抗菌活性基本和阿莫西林相當(dāng)，而且對(duì)于低耐的青霉素的肺炎鏈球菌頭孢呋辛有較好的活性，因此盡管口服制劑頭孢呋辛脂其生物利用度不如阿莫西林，但由于阿莫西林沒有靜脈制劑，因此靜脈用在CAP的治療上有一定的地位，口服二代頭孢頭孢丙烯由于生物利用度高，其抗菌譜和阿莫西林相當(dāng)，對(duì)低耐的肺炎鏈球菌有活性，可作為輕癥或序貫的CAP治療。三代頭孢菌素中的頭孢噻肟、頭孢曲松對(duì)于頭孢呋辛，對(duì)肺炎鏈球菌的活性更強(qiáng)，對(duì)PRSP的活性超過(guò)頭孢呋辛，對(duì)流感嗜血桿菌包括產(chǎn)酶的菌株有高度的活性，對(duì)腸桿菌科的活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)頭孢呋辛，其中頭孢曲松相比于具有半衰期長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn)，可以在門診一天一次用藥，因此對(duì)于有肺炎鏈球菌耐藥危險(xiǎn)，或者有基礎(chǔ)心肺疾病腸桿菌細(xì)菌感染的危險(xiǎn)性增加的CAP，頭孢曲松和頭孢噻肟是很好的適應(yīng)證。口服的三代頭孢菌素如頭孢泊肟酯、頭孢地尼、頭孢托侖酯、頭孢特侖匹酯其抗菌譜和抗菌活性和頭孢曲松、頭孢噻肟相當(dāng)，可以作為輕癥病人的用藥或靜脈用藥后的序貫治療。其它的三代頭孢菌素如頭孢哌酮、頭孢他啶由于對(duì)肺炎鏈球菌的活性不如頭孢噻肟、頭孢曲松，而頭孢他啶因?yàn)槠渫怀龅目辜賳伟钚远扑]用于有假單胞菌感染可能的重癥CAP患者。四代頭孢菌素頭孢吡肟，其對(duì)肺炎鏈球菌的活性和頭孢噻肟相當(dāng)，兼有和頭孢他啶相當(dāng)?shù)目辜賳伟钚裕虼嗽谛杓骖檭烧叨渌穆?lián)合用藥不能加強(qiáng)抗肺炎鏈球菌作用時(shí)，可替代頭孢他啶的地位。

　　（3）其它頭孢菌素

　　頭霉素類的頭孢西丁其抗菌活性基本和頭孢呋辛相當(dāng)，兼有對(duì)厭氧菌的活性，因此可以用于考慮厭氧菌感染的CAP；碳青烯酶類的厄它培南其抗菌譜相當(dāng)于頭孢曲松和頭孢噻肟，但其對(duì)肺炎鏈球菌和腸桿菌科的活性更強(qiáng)，可作為頭孢曲松和頭孢噻肟的次選治療。其它的碳青烯酶類如亞胺培南、美羅培南由于對(duì)假單胞菌、其它耐藥腸桿菌科細(xì)菌、厭氧菌有很強(qiáng)的活性，一般均用于重癥CAP的治療。

　　2、大環(huán)內(nèi)酯類

　　早期的大內(nèi)脂類抗生素紅霉素其抗菌活性較弱，加上嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)和靜脈炎，限制了其臨床應(yīng)用，一般僅用于青霉素過(guò)敏的替代治療被推薦。新一代大環(huán)內(nèi)酯類羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素的出現(xiàn)大大改善了其藥動(dòng)學(xué)的特性，包括半衰期延長(zhǎng)、口服生物利用度提高、胃腸道反應(yīng)大大減少，加上大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在肺組織濃度高的固有優(yōu)勢(shì)和不典型病原體CAP地位的提高，新大環(huán)內(nèi)酯類在CAP治療中的地位大大提高，特別是北美的指南中阿奇霉素和克拉霉素作為一線的治療而被推薦。但大環(huán)內(nèi)酯類抗生素其抗菌譜主要覆蓋的是肺炎鏈球菌和不典型病原體，對(duì)流感嗜血桿菌的活性以阿奇霉素最好，但遠(yuǎn)不如阿莫西林，而對(duì)革蘭陰性桿菌沒有抗菌活性，因此北美的推薦單用治療沒有基礎(chǔ)疾病青壯年的CAP。但肺炎鏈球菌同樣對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類產(chǎn)生耐藥，在以泵出機(jī)制為主的地區(qū)，考慮到阿奇霉素和克拉霉素在肺組織濃度較高的情況下可以單用，但在我國(guó)和歐洲等耐藥以核糖體靶位改變?yōu)橹鞯牡貐^(qū)，單用大環(huán)內(nèi)酯類不能覆蓋肺炎鏈球菌的治療，其失敗的風(fēng)險(xiǎn)較大，需謹(jǐn)慎應(yīng)用，保險(xiǎn)的治療是聯(lián)合β內(nèi)酰胺類。因此在肺炎鏈球菌耐藥以核糖體靶位改變?yōu)橹鞯牡貐^(qū)，大環(huán)內(nèi)酯類的作用主要覆蓋不典型病原體。

　　3、酮內(nèi)酯類

　　酮內(nèi)酯類是一類全新的藥物，其結(jié)構(gòu)屬大環(huán)內(nèi)酯類抗生素衍生而來(lái)。第一個(gè)酮內(nèi)酯類藥物替利霉素（Telithromycin）已經(jīng)在歐洲和美國(guó)上市，其作用機(jī)制、抗菌譜、藥動(dòng)學(xué)特性和大環(huán)內(nèi)酯類相似，替利霉素也是通過(guò)抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶的活性，影響核糖體易位而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，不同之處在于紅霉素僅與抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶Ⅴ區(qū)的2058一個(gè)位點(diǎn)結(jié)合，而替利霉素則除了與上述位點(diǎn)結(jié)合外，尚與Ⅱ區(qū)的752位點(diǎn)結(jié)合，解決了肺炎鏈球菌核糖體突變對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥問(wèn)題，對(duì)紅霉素和青霉素高耐藥的肺炎鏈球菌有很好的抗菌活性，同時(shí)替利霉素仍保留有大環(huán)內(nèi)酯類對(duì)支原體、衣原體和軍團(tuán)菌的抗菌活性，對(duì)流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌也有較好的抗菌活性，加上其體內(nèi)分布廣，組織濃度高，有口服和靜脈劑型，可以一天一次用藥，是一個(gè)理想的社區(qū)獲得性肺炎的治療藥物，但其臨床療效尚有待于更廣泛應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)。不良反應(yīng)以消化道反應(yīng)為主，具潛在的肝臟毒性。

　　4、四環(huán)素類

　　包括四環(huán)素、土霉素、金霉素及半合成多西環(huán)素、米諾霉素和甲烯土霉素，其中以米諾霉素抗菌作用最強(qiáng)、多西環(huán)素次之。目前臨床應(yīng)用的四環(huán)素類抗生素主要為以上二藥。四環(huán)素類的抗菌譜極廣，除常見的革蘭陽(yáng)性菌、陰性需氧菌和厭氧菌外，許多立克次體、支原體屬、衣原體屬、非典型分枝桿菌、螺旋體、阿米巴原蟲和惡性瘧原蟲對(duì)四環(huán)素類也敏感，但目前肺炎鏈球菌對(duì)四環(huán)素存在較高的耐藥率，其在CAP的地位相當(dāng)于紅霉素，主要用于覆蓋不典型病原體。值得一提的是四環(huán)素類對(duì)社區(qū)獲得性嗜麥芽窄食單胞菌、類鼻疽假單胞作用良好。相比于紅霉素，四環(huán)素類毒性反應(yīng)較為多見，可引起脂肪肝、幼兒牙齒黃染和齲齒，故兒童和孕婦忌用本品，也是其臨床應(yīng)用受限的主要原因。

　　5、呼吸氟喹諾酮類

　　早期的喹諾酮類如環(huán)丙沙星、氧氟沙星對(duì)各種腸桿菌科細(xì)菌、流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌及其他假單胞菌、不動(dòng)桿菌等均具較強(qiáng)抗菌作用，但由于對(duì)肺炎鏈球菌活性差不推薦用于CAP的治療。左氟沙星、加替沙星、吉米沙星、莫西沙星因?yàn)閷?duì)肺炎鏈球菌的抗菌活性大大提高，同時(shí)又對(duì)肺炎支原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團(tuán)菌有很好的抗菌作用，因而稱之為呼吸氟喹諾酮類，推薦于CAP的治療，其中以吉米沙星、莫西沙星對(duì)以上病原體的作用為強(qiáng)。氟喹諾酮類在藥動(dòng)學(xué)上有很好的特點(diǎn)，如大多數(shù)品種有口服制劑，生物利用度高，在體內(nèi)分布廣，蛋白結(jié)合率低，在組織中藥物濃度高，半減期長(zhǎng)，許多品種可以一天一次用藥。從抗菌譜和藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)特性上來(lái)說(shuō)，是治療CAP的理想藥物。

　　氟喹諾酮類藥物與β-內(nèi)酰胺類相比，毒副作用要大得多，由于潛在的骨骼影響而不推薦兒童使用，此外尚有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、肝臟功能損害、心臟毒性、低血糖、皮膚反應(yīng)等，重者均有致死的報(bào)道，在CAP的治療中受到限制。盡管目前肺炎鏈球菌對(duì)呼吸氟喹諾酮類的耐藥率較低，但由于其潛在的高耐藥風(fēng)險(xiǎn)和交叉耐藥，呼吸氟喹諾酮類作為CAP的一線治療受到爭(zhēng)議，美國(guó)CDC特別強(qiáng)調(diào)不能作為一線治療，美國(guó)感染病學(xué)會(huì)推薦用于近三個(gè)月用過(guò)β內(nèi)酰胺類加大環(huán)內(nèi)酯類治療病人的選擇。

　　6、林可霉素和克林霉素

　　林可霉素和克林霉素抗菌譜完全相同，細(xì)菌對(duì)二藥呈完全交叉耐藥，但克林霉素的抗菌作用較林可霉素強(qiáng)4～8倍，對(duì)肺炎鏈球菌（包括PISP）、溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌和金黃色葡萄球菌、表葡菌具有良好的抗菌活性；特出的特點(diǎn)是對(duì)各種厭氧菌包括消化球菌、消化鏈球菌、真桿菌、丙酸桿菌、雙歧桿菌、脆弱類桿菌和其它類桿菌、梭桿菌以及對(duì)大多數(shù)放線菌屬有良好的抗菌作用，但同β內(nèi)酰胺類一樣不能覆蓋不典型病原體。主要推薦于有吸入風(fēng)險(xiǎn)的病人如長(zhǎng)期臥床病人CAP的治療。