腹膜間皮瘤知識普及 腹膜間皮瘤的病因

腹膜惡性間皮瘤，又稱原發性腹膜間皮瘤，是起源于腹膜上皮和間皮組織的腫瘤。本病較胸膜間皮瘤少見，男性略高于女性。良性間皮瘤常為單發，多位于輸卵管、子宮頂部的腹膜，其他部位少見。惡性間皮瘤往往為彌漫性、覆蓋全部或部分腹膜。由于腹膜間皮瘤臨床表現不具有特異性，難與結核性腹膜炎、腹腔內轉移性腫瘤等疾病相鑒別，因此正確診治腹膜間皮瘤具有十分重要的意義。那么，腹膜間皮瘤的病因是什么？

（一）發病原因

病因與石棉接觸有關，其發病與接觸的間隔很長，常在30年以上，早在20世紀40年代，外國學者就發現間皮瘤的發生與石棉接觸關系密切，船廠工人，管道工人，焊工及油漆，建筑工人的發病率較一般人高300倍，間皮瘤與石棉接觸密切關系已得到了越來越多的事實的證實與公認，與此同時，歐美學者發現，約60%的腹膜間皮瘤病人有職業性石棉接觸史或肺組織內有石棉小體，在用石棉誘發的動物胸膜間皮瘤的實驗中，也有少數動物發生腹膜間皮瘤，說明腹膜間皮瘤的發生與石棉接觸也有一定關系，不同種類的石棉纖維的致病危險性依次為：青石棉>鐵石棉>溫石棉，一般認為直徑0.5～50μm長的石棉粉塵先進入呼吸道，然后經橫膈淋巴組織網或血液進入腹腔并沉積在腹膜，形成石棉小體，有時在石棉小體周圍可出現異物巨細胞反應，經消化道攝入的石棉纖維也可經腸壁到達腹膜，從接觸石棉到發現間皮瘤平均35～40年，發病高峰在接觸45年以后，石棉引起間皮瘤的確切機制還不甚清楚， 但約有30%的間皮瘤患者并無石棉接觸史，石棉纖維定量檢查并未發現有接觸大量石棉纖維的表現，文獻報道中與間皮瘤發生有關的其他因素有放射治療，二氧化釷接觸史（通常患者有接受相關的診斷性檢查史），另外，具有Hodgkin病史的患者發生間皮瘤的危險性增加。

病毒感染：猿猴病毒（simian virus 40，SV40），它是一種DNA腫瘤病毒，據文獻報道，美國大約50%的間皮瘤病人活檢標本中存在SV40，它誘導人原發間皮瘤細胞端粒酶活性，但不影響纖維原細胞，野生型SV40感染后72h即可測得端粒酶活性，1周后可見一清晰DNA云梯，在細胞結構中端粒酶活性與SV40 T抗原數量成正比，被SV40感染的間皮細胞，其端粒酶活性增加，使得間皮細胞不易凋亡，而易形成間皮瘤。

間皮瘤還可能與以下因素有關：氟石接觸，結核性疤痕，慢性炎癥刺激，放射性物質，遺傳易感性等。

（二）發病機制

依據其生物學行為及腫瘤侵及范圍，間皮瘤可分為良性和惡性，局限性和彌漫性，在大宗間皮瘤的病例報道中，約57.1%發生在胸膜，39.5%發生在腹膜，1%發生在心包，可以累及多個漿膜面，甚至發生在睪丸的鞘膜

1。間皮瘤的組織發生學 

早期認為是來自兩種細胞，即腹膜表面的間皮細胞及結締組織細胞，最近已經證實是來自單一細胞，即間皮細胞，間皮細胞向上皮細胞及纖維細胞呈兩種形態分化，Dardick（1984）發現間皮瘤中的肉瘤樣區域，超微結構并不顯示成纖維細胞的特點，而顯示不同分化階段的上皮細胞的特征，Blobel采用免疫組織化學方法證明細胞角蛋白多肽（cytokeratin polypeptide）在纖維性間皮瘤及上皮性間皮瘤均有表達，而波狀纖維蛋白（fibrin），在同一個腫瘤或相同的細胞內也同時表達，顯示間皮瘤的雙向表達特點。

2。腹膜間皮瘤可分為低度惡性囊性間皮瘤，高分化乳頭狀間皮瘤及惡性間皮瘤。

（1）低度惡性囊性間皮瘤： 常見于中老年女性，常位于盆腔內并可侵及腹膜外，腫瘤較大，包膜不明顯，邊界不清，常于周圍的盆腔結構粘連，切面為多囊性，內壁光滑，囊內含清亮液體或稀薄黏液，囊壁被覆扁平至低柱狀間皮細胞，輕至中度異型，可呈乳頭狀增生和化生，囊壁纖維性間質增生，其中無明顯的慢性炎細胞浸潤。

（2）高分化乳頭狀間皮瘤： 不常見，偶于手術中發現，好發于育齡婦女，預后一般良好，偶可發展為惡性間皮瘤，肉眼可見盆腔腹膜和網膜呈現多個乳頭狀或結節狀病變，實性，灰白色，直徑<2cm，腫瘤也可發生于胃，腸和腸系膜的腹膜，鏡下腫瘤性乳頭表面被覆單層扁平至立方形間皮細胞，胞核無異型，罕見核分裂象，細胞質中軸為纖維性間質，腫瘤中可見由間皮細胞形成的小管，分枝狀條索或實性片塊，偶見砂粒體。

（3）惡性間皮瘤： 腫瘤呈單個或多個分散生長，同時累及臟層和壁層腹膜，按形態可分為彌漫型和局限型，局限型惡性間皮瘤，邊界清楚，帶蒂或有包膜，質地堅韌，惡性程度較低，彌漫型惡性間皮瘤，受累腹膜彌漫性增厚，表面呈乳頭狀，斑塊狀或結節狀，惡性程度高，大體所見，腹膜表面廣泛分布著大小不等的腫瘤結節，孤立狀，串珠狀或呈簇狀團塊，直徑從幾毫米到幾厘米，呈黃白色或灰白色，較硬，似橡皮樣質地，晚期腹膜明顯增厚，腹膜被致密白色的腫瘤組織覆蓋，使臟器變成“冰凍”（frozen）狀態，腫瘤組織與腹腔臟器特別是消化道相互粘連成一體，不易分離，或在腹腔臟器腹膜表面有多個結節性腫物呈葡萄狀，或彌漫分布于腹腔膈肌腹膜面，后腹膜表面以及網膜，腸系膜，小腸及結腸漿膜面或肝，膀胱表面等，有時多個結節融合成腫塊。

腹膜間皮細胞瘤的大體病理觀 腹膜間皮細胞瘤大體觀察類似于胸膜間皮瘤，有2種類型，即彌漫性腹膜間皮細胞瘤與局限性腹膜間皮細胞瘤，一般說來，彌漫性間皮瘤75%為惡性，而局限性間皮瘤多為良性，前者瘤組織呈眾多小結節或斑塊被覆于腹膜的壁層或臟層，隨著腫瘤的發展，則呈片塊狀的增厚，廣泛鋪蓋于壁層腹膜或腹腔臟器的表面，可伴有大小不等的腫瘤或結節，腫瘤組織多呈灰白色，質地堅韌，亦可呈膠凍狀，可有出血及壞死，瘤組織中，纖維組織增生，甚至有玻璃樣變，瘤組織可侵入肝臟或腸管，但很少侵入臟器的深部，大網膜可完全被腫瘤組織所代替，腸管可發生粘連，腹腔內有滲出液，甚至血性腹水，在局限性腹膜間皮細胞瘤，瘤組織呈結節狀或斑塊狀位于腹膜壁層或臟層，呈灰白色，質地較硬，界限清楚，很少出血及壞死。

3。腹膜間皮細胞瘤鏡下觀察

腹膜間皮細胞瘤一般有3種組織學類型：

（1）纖維性間皮瘤：纖維性間皮瘤瘤細胞由梭形細胞組成，細胞呈長梭形，伴有多少不等的膠原纖維，這種類型多見于局限性間皮瘤，在纖維性間皮瘤有時很難與纖維組織腫瘤相區別，瘤細胞呈梭形，細胞周圍可有膠原化，甚至可有編織狀結構，局灶性鈣化或骨化，當間質有明顯的纖維化或玻璃樣變時，有人稱它為韌帶樣間皮瘤，最近亦有人將來自間皮下的結締組織來源的腫瘤稱為腹膜纖維瘤，來自表層間皮細胞的才稱纖維性間皮瘤，但單純根據組織形態，有時難以將兩者區別開來。

（2）上皮樣間皮瘤：上皮樣間皮瘤瘤細胞呈立方形或多角形，常有脈管狀或乳頭狀結構，上皮性間皮瘤最多見于彌漫性間皮瘤中，瘤細胞呈不同的分化狀態，可形成高分化管狀或乳頭狀結構，也可呈未分化的片塊狀瘤組織，瘤細胞大小不一，呈實性，為結締組織所包繞，管狀乳頭狀結構的瘤組織構成腺樣，管狀或者囊性，內襯以立方或扁平的上皮樣細胞，細胞大小一致，空泡狀核，可見1～2個核仁，胞漿豐富，細胞輪廓清楚，腫瘤亦可呈裂隙狀或形成大小不等的囊腔，內襯以扁平的上皮細胞，這些裂隙內有時可見乳頭狀突起，類似乳頭狀腺癌，有些病例，瘤細胞排列成實性，條索狀或者巢狀，無腺樣或乳頭狀結構，但有時瘤組織周圍可有黏液物質，形成類似黏液湖的結構，細胞形態比較一致，核大小不一，胞漿內時有空泡形成，含有黏多糖類物質。

（3）混合性間皮瘤：又稱雙向分化的間皮瘤，在同一個腫瘤內伴有纖維及上皮2種成分，Zllzllki（1980）報道的210例彌漫性惡性間皮瘤中，上皮樣占67%，混合性占26%，纖維性占7%，后者最常見于局限性間皮瘤以內，混合型間皮瘤瘤組織由上皮樣細胞及肉瘤樣成分組成，形態類似滑膜肉瘤，肉瘤樣成分由梭形細胞組成，它與上皮成分常有過渡形式，因而可顯示，間皮瘤是由單一種細胞來源的，與石棉有關的間皮瘤中常見到這種形式，黏液染色對鑒別腺癌與間皮瘤有幫助，但腺癌分化較低時，黏液染色也可陰性，而間皮瘤的瘤細胞的Alcianblue染色也可顯示陽性，而且這類黏液也可見于細胞外的間質中，網狀纖維染色可見瘤細胞間有豐富的網狀纖維，對區別于腺癌有幫助，當腫瘤中發現石棉小體（asbestosbody）時，對診斷間皮瘤有幫助，特別是胸膜間皮瘤，由于石棉與肺腺癌的發生亦有關系，故發現石棉小體只有參考意義。

4。腹膜間皮細胞瘤超微結構

電鏡技術特別是透射電鏡技術，對診斷間皮腫瘤有極高的價值，其超微結構的特點是：間皮瘤的瘤細胞有眾多的，細長的，刷樣的微絨毛出現在瘤細胞的表面，但也可出現在細胞質內，但是在腺癌的微絨毛，數量較少，短棒狀，間皮瘤的細胞內有巨大的細胞核，突出的核仁，中等量的線粒體被粗面內質網所包繞，常見糖原顆粒，成束的張力原纖維及細胞內空泡，滑面內質網不太發達，細胞外有基板，但多數不太完整，細胞間有連接，也可見橋粒，這些超微結構特點，主要見于上皮細胞性間皮瘤或混合性間皮瘤中，而纖維性間皮瘤，超微結構類似成纖維細胞，在梭形的瘤細胞中，有豐富的粗面內質網，偶見細胞間的微小腔隙以及微絨毛。

5。腹膜間皮細胞瘤免疫組織化學

免疫組織化學對鑒別間皮瘤與腺癌有一定幫助，細胞角蛋白（cytokeratin）在間皮瘤顯示陽性，而CEA為陰性或弱陽性；腺癌CEA多為強陽性，而角蛋白（keratin）常為局灶陽性或者陰性，但是由于種種原因，文獻中對于免疫組織化學在鑒別間皮瘤與腺癌的報道中，各有不同的結果，因此，不能單純依此做出最后結論，必須綜合其他技術做出客觀的診斷，某些間皮瘤的病人，伴有代謝性疾患，如血糖減少癥等，偶見局限性腹膜間皮細胞瘤可呈多囊性，內襯有單層立方或扁平上皮，囊內含有透明的液體。

間皮瘤細胞電鏡及酶組化特征：間皮瘤主要由上皮樣細胞（epithelioid cell，EC），纖維母細胞樣細胞（fibroblast-like cell，FLC），中間型細胞（interim cell，IC）及原始間葉細胞（primary mesenchymal cell，PMC）4種細胞組成，EC以豐富的微絨毛為特點，細胞表面有細長的微絨毛，其長徑與寬徑比例達10∶1～15∶1，這遠遠大于其他腺癌的比例，幾個瘤細胞間圍繞呈竇樣隙，其內有許多細長的微絨毛交錯在一起，FLC中粗面型內質網較多，EC脫氫酶及氧化酶活性較高，而水解酶活性較低，FLC細胞酶活性則與EC相反，這可能與兩種類型細胞的功能活性不同有關。

可以看出，間皮瘤對各種免疫組織化學反應的表達情況不一，其陽性表達與陰性結果均不是100%，因此對某些腹腔腫瘤，特別是卵巢漿液性乳頭狀囊腺癌與上皮性間皮瘤的腺管，乳頭狀結構很難鑒別，前者對癌胚抗原只有2%的表達，而對上皮膜抗原及人乳脂球蛋白卻有較高的表達百分率，所以利用上述免疫組織化學染色很難將兩者區別開來，最近應用Ber-Ep4抗體能對惡性間皮瘤及腺癌進行鑒別，Ber-Ep4對腹腔和腹膜后腺癌以及腹膜轉移性腺癌的陽性表達率為100%，而對115例間皮瘤僅有1例表達（占0.87%），因此，利用免疫組織化學染色綜合分析，可對間皮瘤作出正確的病理診斷，如有條件進行電鏡檢查就更加完善。