口服避孕藥會(huì)得肝癌嗎？造成肝癌的病因有哪些

肝癌的發(fā)病原因至今尚未確定，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，其病因很可能與多種因素的綜合作用有關(guān)，在世界任何地區(qū)都可發(fā)現(xiàn)，任何原因?qū)е碌穆愿尾《伎赡茉诟伟┌l(fā)生和發(fā)展過程中起著重要的作用。流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究均表明病毒性肝炎與原發(fā)性肝癌的發(fā)生有著特定的關(guān)系，目前比較明確的與肝癌有關(guān)系的病毒性肝炎有乙型、丙型和丁型3種。其中以乙型肝炎與肝癌關(guān)系最為密切，近年HBsAg陰性肝癌數(shù)增加與丙型肝炎有關(guān)，而前蘇聯(lián)則以丁型為多。我國(guó)肝癌患者中約90%有乙型肝炎病毒（HBV）感染背景。其他危險(xiǎn)因素包括酒精性肝硬化、肝腺瘤、長(zhǎng)期攝入黃曲霉素、其他類型的慢性活動(dòng)性肝炎、Wilson病、酪氨酸血癥和糖原累積病。近年來研究著重于乙型、丙型肝炎病毒、黃曲霉毒素B1和其他化學(xué)致癌物質(zhì)。

肝硬化

化學(xué)致癌物質(zhì)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，再生結(jié)節(jié)是肝細(xì)胞向癌腫轉(zhuǎn)變的促進(jìn)因子。酒精性肝硬化多屬小結(jié)節(jié)性，在戒酒后小結(jié)節(jié)漸轉(zhuǎn)變?yōu)榇蠼Y(jié)節(jié)，癌變率亦隨著提高，支持了以上論點(diǎn)。其他原因所致的肝硬化，如原發(fā)性膽汁性肝硬化、α1抗胰蛋白酶缺乏癥、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒀〖癇udd-Chiari綜合征、自身免疫性慢性活動(dòng)性肝炎，均可并發(fā)HCC。肝硬化癌變的機(jī)制目前有兩種解釋：第一種解釋是，肝硬化本身就是一種癌前疾病，在沒有其他因素情況下，從增生、間變導(dǎo)致癌的形成；第二種解釋是，肝硬化時(shí)肝細(xì)胞快速的轉(zhuǎn)換率，使得這些細(xì)胞對(duì)環(huán)境的致癌因子更加敏感，即致癌因子可引起肝細(xì)胞的損傷，在損傷修復(fù)之前，發(fā)生DNA復(fù)制，從而產(chǎn)生永久改變的異常細(xì)胞。

資料顯示約有32%的肝癌并不合并肝硬化，但即使在無肝硬化肝癌中，HBsAg陽性率也高達(dá)75.3%，提示慢性肝炎可以不經(jīng)過肝硬化階段，直接導(dǎo)致肝癌的發(fā)生。HBV或HCV感染所致肝細(xì)胞損害和再生結(jié)節(jié)形成，是肝硬化肝癌發(fā)生的基礎(chǔ)。當(dāng)HBV感染宿主肝細(xì)胞后，以基因整合形式存在的為主，并不造成肝細(xì)胞的壞死和增生，則可能在相對(duì)短的時(shí)間內(nèi)，不發(fā)生肝硬化而直接導(dǎo)致肝癌。

乙型肝炎病毒

原發(fā)性肝癌患者中約有1/3曾有慢性肝炎史。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)HCC高發(fā)區(qū)人群HBsAg陽性率較低發(fā)區(qū)為高，而HCC患者血清HBsAg及其他乙肝病毒標(biāo)志物的陽性率高達(dá)90%，顯著高于健康人群。HCC發(fā)生率與HBV攜帶狀態(tài)的流行之間存在著正相關(guān)關(guān)系，而且還存在著地理上的密切關(guān)系。

（1）HBV與HCC的相關(guān)性可從以下幾點(diǎn)來闡明：

①HCC與HBsAg攜帶者的發(fā)生率相平行：原發(fā)性肝癌高發(fā)的地區(qū)同時(shí)也是HBsAg攜帶率較高的地區(qū)，而肝癌低發(fā)區(qū)的自然人群中HBsAg的攜帶率則較低。我國(guó)人群中HBsAg的攜帶率大約為10%，全國(guó)有1.2億HBV攜帶者，每年尚有約100萬新生兒因其母親為攜帶者而感染HBV，而在肝癌低發(fā)的歐美、大洋洲，HBsAg攜帶率僅為1%。

②肝癌患者的慢性HBV感染的發(fā)生率明顯高于對(duì)照人群：在研究的1000例肝癌患者中，HBsAg陽性率為68.6%；上海市的992例住院肝癌患者中，HBsAg攜帶率為69.1%，抗HBc陽性率為72.1%；均顯著高于我國(guó)自然人群中10%的HBsAg攜帶率。臺(tái)灣報(bào)道，HBsAg攜帶率為15%，而肝癌患者中為80%，抗HBc陽性率可達(dá)95%。即使在原發(fā)性肝癌低發(fā)的地區(qū)，肝癌患者HBV感染的發(fā)生率也顯著高于自然人群。如美國(guó)，肝癌患者抗HBc陽性率為24%，是對(duì)照組的6倍。英國(guó)肝癌患者HBsAg陽性率為25%，也顯著高于自然人群的1%。以免疫熒光和免疫過氧化酶技術(shù)檢測(cè)，約80%的肝癌標(biāo)本中，癌旁組織或肝細(xì)胞胞漿中有HBsAg，20%胞核內(nèi)有HBcAg;地衣紅染色顯示，肝癌標(biāo)本中HBsAg陽性率為70.4%～90%，顯著高于對(duì)照組的4.7%。

HCC患者血清內(nèi)常有s抗原、s抗體、c抗原、c抗體、e抗原、e抗體之一陽性，其中以s抗原、c抗體雙陽性為多見。近年來發(fā)現(xiàn)e抗體陽性也多見。

③HCC的家族聚集見于HBsAg陽性、慢性肝炎、肝硬化的家庭。說明除了可能的遺傳因素外，HBV感染仍是主要的致癌因素。

④s抗原陽性的肝癌，其非癌細(xì)胞胞漿內(nèi)也可有s抗原。

⑤人肝癌細(xì)胞株可分泌HBsAg和AFP。

⑥HCC患者的癌細(xì)胞有HBV-DNA整合。分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞的DNA中整合有HBV-DNA的堿基序列。某些人肝癌細(xì)胞株可持續(xù)分泌HBsAg和AFP。自Alexander發(fā)現(xiàn)人肝癌細(xì)胞株P(guān)LC/PRE/5能恒定地分泌HBsAg后，陸續(xù)又發(fā)現(xiàn)Hep-3B、Hah-1、Huk-4以及C2HC/8571等細(xì)胞株都產(chǎn)生HBsAg。

⑦鴨肝癌與土撥鼠肝癌也有與人類乙型肝炎病毒相類似的肝炎病毒：動(dòng)物肝癌的流行為肝炎與肝癌的關(guān)系研究提供重要線索，并成為病因研究的模型。國(guó)外發(fā)現(xiàn)土撥鼠肝癌的發(fā)生與肝炎有關(guān)，我國(guó)亦發(fā)現(xiàn)啟東麻鴨的肝癌也與感染了與人類乙型肝炎病毒相類似的病毒有關(guān)。土撥鼠從急性肝炎直接引起肝癌，而啟東麻鴨則有慢性肝炎→肝硬化→肝癌的過程。綜上所述，HBV感染是導(dǎo)致肝癌發(fā)生的重要因素。盡管有大量線索提示HBV與肝癌的關(guān)系密切，但是HBV導(dǎo)致肝癌發(fā)生的確切機(jī)制和過程仍不十分清楚。近年肝癌分子生物學(xué)的研究為HBV的致癌機(jī)制提供了新的證據(jù)。

⑧同一人群中，HCC在s抗原攜帶者的發(fā)病率遠(yuǎn)比非s抗原攜帶者為高。在一項(xiàng)前瞻性研究中，3500名HBsAg攜帶者，隨訪3.5年，發(fā)現(xiàn)肝癌49例，患肝癌的危險(xiǎn)性較對(duì)照組高出250倍。

（2）在HCC發(fā)病過程中，HBV幾乎被肯定是一個(gè)始發(fā)因子，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體研究都支持HBV的直接致癌作用。主要包括：

①HBV整合造成染色體的缺失和轉(zhuǎn)位。

②土撥鼠肝病毒整合常激活細(xì)胞原癌基因（N，C-myc）。

③HBV的整合可使人的視黃酸受體和環(huán)胞素A蛋白的基因發(fā)生改變，影響細(xì)胞的分化和細(xì)胞周期運(yùn)轉(zhuǎn)。

④嗜肝DNA病毒基因（HBV、WHV、GSH）作為一種轉(zhuǎn)錄子反式激活病毒和細(xì)胞促進(jìn)因子。

⑤HBV的X基因蛋白在轉(zhuǎn)基因小鼠中具有轉(zhuǎn)化癌基因的活性。

（3）HBV-DNA與肝癌癌基因：HBV-DNA的分子致病機(jī)制和HBV-DNA與肝癌癌基因的相互作用有關(guān)。HBV的基因組為兩條成環(huán)狀互補(bǔ)的DNA鏈。HBV-DNA的基因組包含S區(qū)、X基因、C區(qū)及P基因。S區(qū)編碼HBsAg;X基因編碼HBxAg，C區(qū)編碼HBcAg及HbeAg。HBV-DNA整合到肝細(xì)胞的DNA后，可能通過與癌基因和（或）抑癌基因的相互作用，從而激活癌基因和（或）導(dǎo)致抑癌基因的失活而致癌。整合在肝細(xì)胞的HBV X基因的產(chǎn)物X蛋白具有反式激活的功能，可能通過激活某些細(xì)胞調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄而導(dǎo)致肝癌。

丙型肝炎病毒（HCV）

自1989年開始，HCV與HCC之間的關(guān)系開始得到重視。隨著非HBV相關(guān)HCC病例的增多，慢性非甲非乙型肝炎（NANB）的致癌作用已被證實(shí)。據(jù)信非甲非乙型肝炎病人中90%以上為HCV感染。已有許多報(bào)道HCV感染是HCC發(fā)生的一項(xiàng)主要危險(xiǎn)因素。在日本和意大利HBV感染者相對(duì)較少，而其他環(huán)境因素如黃曲霉毒素更不存在，而與HBV相關(guān)的HCC發(fā)生率下降，但總的HCC發(fā)生率變化不大甚至上升，說明其他因素的作用增加，其中包括HCV。Ksbayashi探討日本HCC病因?qū)W中發(fā)現(xiàn)77%甚至高達(dá)80%的HCC患者血清中可查到HCV，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)HCC組織內(nèi)有HCV系列。對(duì)401例肝硬化病人隨訪平均4.4年，在HCV陽性組，HCC累積危險(xiǎn)率明顯高于HBV組，由HCV感染所致肝硬化有15%發(fā)展為HCC。Ikeda等在一項(xiàng)為期15年的觀察中發(fā)現(xiàn)，慢性HCV性肝硬化發(fā)生HCC的危險(xiǎn)性要大于HBV性肝硬化約3倍。國(guó)內(nèi)王春杰應(yīng)用免疫組化方法對(duì)102例HCC組織進(jìn)行HCV及HBV抗原定位研究，發(fā)現(xiàn)HCV C33抗原及HBxAg在HCC中的陽性檢出率分別為81.4%及74.5%。在HCC中，抗HCV陽性率最高的是歐洲南部和日本，其次是希臘、澳大利亞、瑞士、沙特和臺(tái)灣，最低是美國(guó)、非洲、印度和遠(yuǎn)東的其他國(guó)家。從王春杰的研究結(jié)果看，我國(guó)HCC中HCV陽性率與日本相近。HCV由于其基因的高復(fù)制率和很低或缺乏校正能力，使得HCV逃逸宿主的免疫防衛(wèi)，易轉(zhuǎn)為慢性持續(xù)感染，很少有自限性。HCV所致的慢活肝能引起持續(xù)的肝細(xì)胞變性和壞死，為其致癌的機(jī)制之一，而這種致癌并非HCV直接轉(zhuǎn)化肝細(xì)胞作用，而可能是在細(xì)胞生長(zhǎng)和分化中起間接作用，如活化生長(zhǎng)因子、激活癌基因或DNA結(jié)合蛋白的作用。抗HCV陽性的肝癌病人，其肝組織中多數(shù)能檢出HCV序列，支持了HCV感染參與肝臟發(fā)生癌變機(jī)制的假說。

有關(guān)專家檢查了96例肝癌，43例慢性肝炎和40例肝硬化患者，血清中的HCV-Ab陽性率分別為11.5%、9.3%和10%。結(jié)果表明我國(guó)肝癌患HCV感染率仍然較低，且其中有一部分為雙重感染，提示HCV感染尚不是我國(guó)肝癌的主要病因。但近年來，與輸血和使用生物制品有關(guān)的HCV感染有增多趨勢(shì)，并可能導(dǎo)致某些HBsAg陰性肝癌的發(fā)生，因此對(duì)HCV的預(yù)防和診治不容忽視。

黃曲霉毒素（aflatoxin，AFT）

AFT產(chǎn)生于黃曲霉菌（Aspergillus flauus），為一群毒素，根據(jù)顯示不同的熒光可分為黃曲霉素B（AFB）和黃曲霉素G（AFG），前者又分為AFBl和AFB2，后者分為AFG1和AFG2。其中以AFB1的肝毒性最強(qiáng)，與HCC的關(guān)系也最密切，它在狨猴、大鼠、小白鼠及鴨均可致HCC，但在人類還沒有直接致癌的證據(jù)。非洲、東南亞地區(qū)均存在AFT污染越重，HCC發(fā)病越高的關(guān)系。我國(guó)啟東、扶綏和崇明島是我國(guó)三大HCC高發(fā)區(qū)，霉變的玉米、花生、麥類、棉籽、大米中的AFT含量高，是這些高發(fā)區(qū)的一種致癌因素。AFT在HCC的發(fā)病中是屬原發(fā)抑或促發(fā)作用尚不清楚。在格陵蘭島，HBsAg攜帶率高，而AFT含量低，HCC的發(fā)生率亦低。在鴨乙肝病毒感染的基礎(chǔ)上喂飼含AFT高的食物，其HCC的生長(zhǎng)速度比不喂飼同類食物的為快。Van Rensburg等在莫桑比克和特蘭斯愷等9個(gè)地區(qū)所作的相關(guān)性研究觀察到，HBsAg攜帶狀態(tài)是致癌指標(biāo)，而AFT對(duì)以后階段或促癌起一定作用。1982年的一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，來自飲食和谷物樣品的AFT接觸的估計(jì)值和男性HCC最低發(fā)生率間存在正相關(guān)關(guān)系。用多元分析評(píng)價(jià)AFT和HBsAg對(duì)HCC發(fā)生率的聯(lián)合作用揭示，在斯威士蘭，HCC的地理變異中起最主要作用的因素是AFT。我國(guó)也有學(xué)者在廣西地區(qū)研究了AFB1、HBsAg與HCC的關(guān)系，認(rèn)為HBsAg可能先于AFT接觸，為AFT致HCC打下一定的病理基礎(chǔ)。AFT與HBsAg感染有交互作用，尤其在后期形成HCC中起一定作用。菲律賓比較了90例確診為HCC患者和90例對(duì)照者，用回憶法調(diào)查其AFT接觸量，結(jié)果HCC病例組平均攝入量超過對(duì)照組44%，在輕接觸組和重接觸組中，既有AFT攝人，又有飲酒，二者有協(xié)同作用，認(rèn)為飲酒能增強(qiáng)AFT的致HCC作用。Van Rensburg通過實(shí)驗(yàn)證明了AFT與HCC的發(fā)病是對(duì)數(shù)關(guān)系，線性相關(guān)。黃曲霉毒素在肝內(nèi)可很快轉(zhuǎn)化為具有活性的物質(zhì)，并可與大分子物質(zhì)結(jié)合。其AFB1代謝產(chǎn)物可能是一種環(huán)氧化物，可與DNA分子的鳥嘌呤殘基在N7位行共價(jià)鍵結(jié)合，改變DNA的模板性質(zhì)，干擾DNA的轉(zhuǎn)錄。從大量的HCC病人中已測(cè)出抑制基因P53的密碼子249 G至T的轉(zhuǎn)變，提示P53中這一特異取代，可能是AFT引起基因改變的特征，從而間接支持這一真菌毒素的致癌作用。

寄生蟲病

肝寄生蟲病與HCC之間的關(guān)系迄今尚未被確認(rèn)。華支睪吸蟲感染被認(rèn)為是膽管細(xì)胞性肝癌的病因之一。泰國(guó)報(bào)道，華支睪吸蟲感染者有11%發(fā)生HCC，說明肝吸蟲病與HCC有一定相關(guān)性。在廣西扶綏縣肝癌病人中有43.3%吃生魚史，而肝癌中94.1%為HCC而非膽管細(xì)胞癌，且合并肝硬化者達(dá)85.2%，這可提示肝吸蟲病與肝癌并無直接關(guān)系。血吸蟲病與HCC之間的關(guān)系亦未確定，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為兩者并無因果關(guān)系，因?yàn)楦伟┖脱x病二者的地理分布并不一致，而且晚期血吸蟲病并發(fā)HCC多數(shù)是在混合結(jié)節(jié)性和小結(jié)節(jié)性肝硬化基礎(chǔ)上，并非血吸蟲病特有的肝纖維化，同時(shí)其1/4還合并有HBsAg陽性，因此，血吸蟲病作為HCC的直接病因尚缺乏依據(jù)。

口服避孕藥和雄激素

1971年首次報(bào)道口服避孕藥引起肝臟腺瘤。在實(shí)驗(yàn)研究中，給亞美尼亞倉鼠皮下植入15mg己烯雌酚小丸，幾個(gè)月內(nèi)發(fā)生HCC，如同時(shí)投予雌激素拮抗劑他莫昔芬（三苯氧胺），則完全可預(yù)防HCC的發(fā)生，表明雌激素參與HCC的發(fā)生。在美國(guó)，口服避孕藥其雌激素含量比我國(guó)高出8倍，它可引起良性肝腺瘤，也有發(fā)展為HCC者，中止服藥，肝癌會(huì)退縮。但也有認(rèn)為口服避孕藥與HCC只是偶然的巧合。并且發(fā)現(xiàn)肝癌是雄激素依賴性腫瘤，HCC組織中雄激素受體多于雌激素受體，HCC男性多于女性。

乙醇

在西方國(guó)家，飲酒是慢性肝病病因中最主要的因素，但回顧性病理解剖研究和前瞻性的臨床與流行病學(xué)研究，表明乙醇和HCC尚無直接關(guān)系，充其量只是一種共致癌質(zhì)。乙醇可增強(qiáng)HBV、亞硝胺、AFT、誘發(fā)HCC的作用，其促癌的機(jī)制未明。一些報(bào)道認(rèn)為，乙醇能影響維生素A的代謝以及影響細(xì)胞色素P450活性，從而加速致癌原的生物轉(zhuǎn)化作用。

環(huán)境因素

江蘇啟東飲用溝塘水者HCC發(fā)病率為60/10萬～101/10萬，飲用井水者僅0～10/10萬，飲用溝水者相對(duì)危險(xiǎn)度增大。近年來，改善水質(zhì)后已使該地區(qū)HCC發(fā)生率下降，其內(nèi)在因素尚未完全明了。流行區(qū)水源中銅、鋅、鏌含量較高，鉬含量偏低。HCC患者體內(nèi)銅含量與水源中的變化一致，這些微量元素的改變?cè)贖CC病因?qū)W中可得到一些啟示。近年來發(fā)現(xiàn)缺硒與HCC有關(guān)，缺硒是HCC的發(fā)生和發(fā)展過程中的一個(gè)條件因子。在非洲的最新資料顯示，攝入過多的鐵，可引起HCC。另外，中國(guó)人移居美國(guó)后，其第二代或以后幾代人HCC的發(fā)病率都低于第一代，也低于遷居前出生地居民的HCC發(fā)病率，這些也說明了環(huán)境因素的重要性。

江蘇啟東飲用溝溏水者肝癌發(fā)病率為60～101/10萬，飲用井水者僅0～19/10萬。飲用溝水者相對(duì)危險(xiǎn)度為3.00。調(diào)查發(fā)現(xiàn)溝溏水中有一種蘭綠藻產(chǎn)生藻類毒素可能是飲水污染與肝癌發(fā)生的有關(guān)線索。

遺傳因素

在高發(fā)區(qū)HCC有時(shí)出現(xiàn)家族聚集現(xiàn)象，尤以共同生活并有血緣關(guān)系者的HCC罹患率高，有人認(rèn)為這與肝炎病毒因子垂直傳播有關(guān)，但尚待證實(shí)。另有研究結(jié)果提示，α1抗胰蛋白酶缺乏癥患者發(fā)生HCC的危險(xiǎn)性增加。HCC與血色素沉著癥的聯(lián)系，僅僅存在于那些患此病且能長(zhǎng)期生存，以致發(fā)生肝硬化的患者。

其他致癌物質(zhì)

亞硝胺喂飼狒狒及猴子后可發(fā)生單結(jié)節(jié)肝癌，HBV、亞硝胺并存可引起多灶性、多結(jié)節(jié)肝癌。奶油黃（二甲基偶氮苯）、六氯苯、苯并芘、多氯聯(lián)苯、三氯甲烷、1，2-二溴乙烷等物質(zhì)均已證實(shí)具有致癌性。

黃曲霉毒素 在肝癌高發(fā)區(qū)尤以南方以玉米為主糧地方調(diào)查提示肝癌流行可能與黃曲霉毒素對(duì)糧食的污染有關(guān)，人群尿液黃曲霉毒素B1代謝產(chǎn)物黃曲霉毒素M1含量很高。黃曲霉毒素B1是動(dòng)物肝癌最強(qiáng)的致癌劑，但與人肝癌的關(guān)系迄今尚無直接證據(jù)。

總之，肝癌的發(fā)生是一個(gè)多因素綜合作用的結(jié)果，確切的病因和機(jī)制尚待進(jìn)一步的研究。