化療與靶向藥物聯(lián)合治療NSCLC的現(xiàn)狀和未來

化療與靶向藥物同步治療：療效無明顯增加

對于化療與靶向藥物聯(lián)合治療，早期的聯(lián)合治療包括法尼酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑lonafarnib聯(lián)合紫杉醇方案，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑AG3340聯(lián)合化療等，但結(jié)果均令人失望。這些研究失敗的主要原因歸結(jié)于沒有依據(jù)分子標志物對患者進行個體化選擇以及對化療和靶向藥物的藥代動力學認識不足等。

自表皮生長因子受體—酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）如厄洛替尼等藥物上市后，研究者嘗試了在一線標準化療基礎上加入TKI的療效。較早進行的四項研究（INTACT-1研究、INTACT-2研究、TALENT研究和TRIBUTE研究），探討了標準化療聯(lián)合TKI的療效，但結(jié)果都不盡人意，患者無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）均無顯著改善。隨后開展的CALGB30406研究同樣顯示，化療聯(lián)合靶向治療并未明顯改善患者PFS和OS。從基礎研究上可能解釋同步聯(lián)合治療失敗的原因，EGFR-TKI藥物可誘導細胞停滯在G1期，許多化療藥物作用在其他的細胞周期（M期），如果采用同步聯(lián)合治療的模式，靶向藥物和化療可能會相互影響，導致總體療效并不提高，而毒性反而明顯增加。

化療與靶向藥物序貫治療：療效獲突破 最早進行的FASTACTⅠ研究是在亞洲人群中進行的隨機雙盲多中心Ⅱ期試驗。研究共納入154例患者，其中76例患者接受GC方案序貫厄洛替尼治療（吉西他濱+順鉑或卡鉑，d1，8，厄洛替尼d15~28），其余接受GC方案序貫安慰劑治療。

結(jié)果顯示，厄洛替尼組較安慰組患者的PFS有明顯延長（7.2個月對5.5個月，P=0.0002），疾病進展風險降低達43%。基于Ⅱ期研究結(jié)果，2009年Ⅲ期臨床研究FASTACTⅡ得以開展。研究共入組451例ⅢB~Ⅳ期NSCLC患者，隨機分為GC方案序貫厄洛替尼組或GC方案序貫安慰劑組。今年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會公布的中期分析結(jié)果顯示，主要研究終點PFS在厄洛替尼組較安慰劑組有明顯延長（7.6個月對6.0個月，HR=0.57，P<0.0001），客觀緩解率（ORR）也有顯著提高（42.9%對17.8%，P<0.0001）。盡管安慰劑組有73%的患者在二線治療中采用了EGFR-TKI治療，但OS在厄洛替尼組仍有延長趨勢（18.3個月對14.9個月，HR=0.78，P=0.069）。該臨床研究進一步驗證了化療序貫靶向藥物治療的可行性。

討論 FASTACT模式的成功是目前化療和分子靶向治療模式的一種典范，是基于既往研究失敗和前期臨床研究的基礎上開展的。但需指出的是，該研究的給藥方法是采用化療期間序貫使用厄洛替尼，化療結(jié)束后采用維持治療的模式，究竟患者的生存獲益是來自于化療期間的序貫治療，還是后續(xù)的維持治療目前還不明確。目前還缺少一項該模式和化療后再維持治療模式的直接比較研究。因此，如果研究者能再設定一個單純化療后給予厄洛替尼維持治療組可能會更好地回答這種模式的獲益。

此外，專家一致認為，對于已知EGFR突變的患者，INFORM研究和SATURN研究提示，化療后再給予靶向維持治療是目前的理想治療模式，而FASTACT模式對那些臨床中還無法明確EGFR突變狀態(tài)的患者可能是一種比較好的治療策略。莫樹錦教授指出，隨后針對FASTACTⅡ研究中依據(jù)分子標志物的后續(xù)分析結(jié)果公布，將可能為我們進一步優(yōu)化該治療模式提供參考。