解讀罕見病：什么是戈謝病

　　罕見病（Rare Disease），是指流行率很低、很少見的疾病，一般為慢性、嚴重性疾病，常危及生命。我國尚無罕見病的官方定義，世界衛生組織（WHO）將罕見病定義為患病人數占總人口的0.065%～0.1%之間的疾病或病變。國際確認的罕見病有六七千種，約占人類疾病的10%。在種類繁多的罕見病當中，約有80%是由于基因缺陷所導致的。根據醫學文獻顯示，每個人的基因當中平均約有7組到10組基因存在缺陷，一旦父母雙方存在相同的缺陷基因，孩子就有可能患上罕見病。因罕見病患病人數少、缺醫少藥且往往病情嚴重，所以也被稱為“孤兒病（orphan diseases）”，治療罕見病的藥物也被稱為“孤兒藥（orphan drug）”。

　　國際罕見病日（Rare Disease Day）由歐洲罕見病組織（EURORDIS）于2008年發起，確定2月29日為國際罕見病日，以這個四年一次的日子意寓罕見病之“罕見”。國際罕見病日旨在促進社會公眾和政府對罕見病及罕見病群體面臨問題的關注。瓷娃娃罕見病關愛中心成為國際罕見病日中國區唯一的推廣伙伴。

　　2009年2月28日，歐洲、北美、拉丁美洲、中國等30多個國家和地區的罕見病組織參加了第二屆國際罕見病日的活動，其后在各國的一致擁護下，將每年二月的最后一天定為國際罕見病日。國際罕見病日活動舉辦四屆以來，已有50多個國家和地區參與，舉行了超過1000場次各類活動，影響了數千萬各國民眾，推動了多個國家和地區罕見病政策的建立和完善。2012年2月29日是第五屆國際罕見病日，今年的口號是“Rare But Strong Together”。

　　第五屆國際罕見病日，既2012國際罕見病日中國區推出“四葉草”的形象，以此呼吁全社會關注罕見病。一般的苜蓿草只有三片葉子，在10萬株苜蓿草中，才會有一株四片葉子的變種，“四葉草”也就被賦予幸運的含義，因此成為罕見病的標志。同時“四葉草”也寄予罕見病患者充滿真愛、健康、希望以及幸福的四重寓意。

　　• 我國尚無罕見病的官方定義，罕見病相關政策法規欠缺；

　　• 絕大部分醫務人員對罕見病缺乏治療經驗和研究，對患者束手無策；

　　• 多數罕見病患者對自己的疾病了解甚少，不知如何正確治療；

　　• 多數罕見病無治療藥物，患者無藥可醫；

　　• 有治療方法的罕見病藥物價格昂貴，未能進入醫保或商業保險，患者家庭無力承擔；

　　• 病患長期在家，未能接受正常的學校教育，缺乏就業技能和獨立生活的能力；

　　• 部分罕見病患者家庭因病致貧，生活艱難；

　　• 罕見病患者經常受到各種歧視，社會融入困難。國內罕見病群體的問題并沒有得到政府、社會的關注和重視，瓷娃娃罕見病關愛中心自2008年開始積極推動罕見病事業發展，通過各種形式向社會呈現該群體的困境和需求，呼吁政府、社會在醫療、教育、就業、救助等方面給予更多的關注和支持，并聯合國內罕見病組織以及群體的力量，提供針對這個群體的積極解決方案。

　　• 國內第一本有關罕見病群體心聲的內部刊物——《中國罕見病》；

　　• 連續4年積極推動媒體開展罕見病政策倡導；

　　• 開通國內第一個以罕見病為主題的綜合性網站中國罕見病網——www.hanjianbing.org；

　　• 搭建全國性罕見病組織發展網絡，促進各組織之間的交流和合作；

　　• 初步形成罕見病群體關懷救助網絡，為罕見病群體提供急需醫療、教育、就業、生活等方面的救助和支持；

　　• 連續3年聯合人大代表、醫學專家向全國兩會提交有關罕見病立法提案。

　　美國在上個世紀八十年代就制定了罕見病相關法案，對罕見病患者獲取醫療援助和社會保障提供了法律依據。此后歐盟、澳大利亞、日本、韓國等國家和地區都制定了罕見病相關法律政策。我國臺灣地區也于2000年頒布了《罕見病防治及藥物法》對罕見病藥物和相關治療費用實行全額報銷。

　　1998年后近130余病人陸續接受世界健康基金會捐贈。自2009年7月22日，中華慈善總會罕見病救助計劃——思而贊慈善贈藥項目啟動儀式暨新聞發布會在人民大會堂隆重舉行。 廣州中山一院5月30日，有11名戈謝氏患者獲免費藥物治療，據中山一院羅學群教授反饋目前有新診斷的戈謝氏病人，這些病人沒有藥物治療，強烈呼吁醫保機制及相關立法制度的完善以解決高昂醫藥費用的問題。

　　目前上海已有罕見病醫學會，山東省已成立罕見疾病防治協會，北京罕見病醫學分會年內有望成立。

    什么是戈謝病？

　　雖然戈謝疾病可能影響任何種族的人員，但對來自東歐（Ashkenazi）的猶太人影響更為普遍。在Ashkenazi的猶太人口中，戈謝病是最普遍的遺傳疾病，大約1/450人的概率。在總體人口中，影響的概率是1/10萬，按照美國國家戈謝疾病基金的統計，有2500位美國人患戈謝病。近年來發現超過50%的Ⅰ型戈謝氏病患者是在20歲之前被診斷出的，而且可能影響所有人種。據估計，我國的發病率在1/200,000～1/500,000。

　　分類

　　一般根據戈謝氏病發病的急緩、內臟受累程度以及有無神經系統癥狀，將其分成Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型3種類型。

　　Ⅰ型

　　又稱慢性型、非神經型、成人型　這是最常見的類型。兒童與成人均可發病，以學齡前兒童發病者多，起病緩慢，病程長，無神經系統受累癥狀。發病越早，酶活力越低。通常I型患者葡萄糖腦苷脂酶的活力相當于正常人的12%～45%。

　　Ⅱ型

　　又稱急性型、神經型　多在1歲以內發病，最早于出生后1～4周出現癥狀，病情隨起病早晚而不同，可在2歲前死亡。除I型的癥狀、體征外，神經系統癥狀明顯。Ⅱ型患者的葡萄糖腦苷脂酶活力最低，幾乎難以測出。

　　Ⅲ型

　　又稱亞急性型、神經型　起病較Ⅱ型緩慢，可在嬰幼兒期發病，除內臟受累外，可有1項輕、中度神經系統表現，多數在10歲左右出現。Ⅲ型智力障礙較輕，智商在70左右。根據患者神經系統受累程度，Ⅲ型又分為：Ⅲa型，有2項或以上神經系統受累表現，輕度內臟受累；Ⅲb型，僅有眼球運動失調，伴進行性內臟受累；Ⅲc型，眼球運動失調伴進行性心臟瓣膜鈣化和內臟受累。

　　發病原因

　　是一種由基因或基因突變引起的遺傳疾病。正常情況下，β-葡萄糖腦苷脂酶把葡萄糖腦苷脂分解成葡萄糖和神經酰胺。有戈謝病的患者，不能產生這種酶，因而也不能分解相應脂肪，此種脂肪貯積在肝臟、脾和骨髓中，導致多種器官受累、發病。

　　發病機制

　　主要是因為編碼葡萄糖腦苷酯酶的結構基因突變，導致該酶減少或缺乏，致使巨噬細胞內的葡萄糖腦苷脂不能被進一步水解而貯積在溶酶體中，導致細胞失去原有的功能。這些病理性細胞在人體器官中的浸潤，造成骨骼、骨髓、脾臟、肝臟和肺部的病變。

　　臨床表現

　　由于葡萄糖腦苷酯酶缺乏的程度不同，戈謝氏病的臨床表現有較大差異。

　　發病在嬰兒時，表現為出生后即可有肝大脾大3～6個月時已很明顯，有吸吮、吞咽困難生長發育落后表現。神經系統癥狀突出，頸強直頭后仰肌張力增高、角弓反張踺反射亢進，最后變為軟癱，無反應腦神經受累時可有內斜面癱等癥狀。易并發感染。由于病程短暫，多于嬰兒期死亡，因此肝脾臟腫大不如成人型明顯無皮膚色素沉著，骨骼改變不顯著。

　　兒童期表現生長發育落后，甚至倒退。肝脾進行性腫大，尤以脾大更為明顯。肝功能異常，可繼發門脈高壓。脾功能亢進，可導致全血細胞減少，還可有淋巴結腫大。

　　骨和關節受累，可見病理性骨折。骨X線片顯示，骨質疏松、局限性骨破壞，股骨遠端膨大呈燒瓶樣，是典型的骨X線征象，有些合并股骨頸骨折或脊柱壓縮性骨折。骨化中心愈合較晚。

　　肺受累可表現為咳嗽、呼吸困難、發紺、肺動脈高壓。胸X線片顯示，有肺浸潤病變。眼部表現，可有眼球運動失調，斜視，水平注視困難，球結膜對稱性棕黃色楔型斑塊，基底在角膜邊緣、尖端指向眼眥、先見于鼻側后見于顳側。皮膚可出現魚鱗病，暴露部位皮膚可見棕黃色斑。

　　中樞神經系統受累，可有意識障礙、語言障礙、頸強直、角弓反張、四肢強直、剪刀腿、行走困難、全身肌肉萎縮、牙關緊閉、吞咽困難、喉痙攣、驚厥發作以及腦電圖異常等。

　　診斷

　　根據肝大、脾大或有中樞神經系統癥狀骨髓檢查見有典型戈謝細胞、血清酸性磷酸酶增高可做出初步診斷進一步確診應做白細胞或皮膚成纖維細胞GC活性測定。

　　腦電圖檢查可早發現神經系統浸潤在神經系統癥狀出現前即有廣泛異常波型。Ⅲ型患者在未出現神經系統癥狀前很難與I型鑒別。通過腦電圖檢查可預言患者將來是否有可能出現神經系統癥狀。

　　產前診斷：患者的母親再次妊娠時可取絨毛或羊水細胞經酶活性測定做產前診斷，若患者的基因型已確定也可做產前基因診斷。

　　對有該病家族史的孕婦，可測定培養羊水細胞或絨毛細胞中的β-葡糖腦苷脂酶活性、進行產前診斷。近來，亦已開始藉助PCR方法進行DNA分析，更為容易。如已有一孩為該病患者，則以后的胎兒中有50%可能患有本病，故應對胎兒進行產前酶活力檢測，必要時進行人工流產。

　　鑒別

　　戈謝病合并脾臟改變主要與一下疾病相鑒別：

　　1. 尼曼-皮克病(鞘磷脂貯積癥)見于嬰兒且肝脾也腫大但此病肝大比脾大明顯；中樞神經系統癥狀不如戈謝病顯著。主要鑒別點為此病黃斑部有櫻桃紅色斑點骨髓中所見特殊細胞與戈謝病顯著不同，血細胞化學染色檢查時，戈謝病過碘酸雪夫反應為強陽性，尼曼-匹克病為弱陽性。

　　2. 某些代謝性疾病如脂質貯積病中的GM1神經節苷脂貯積癥，巖藻糖苷貯積癥及黏多糖貯積癥IH型(Hurler綜合征)，均有肝大脾大及神經系統表現，但GM1神經節苷脂貯積癥50%，有黃斑部櫻桃紅色斑骨髓中有泡沫細胞，三者均有丑陋面容、舌大心臟肥大，X射線片均有多發性骨發育不良改變巖藻糖苷貯積癥尚有皮膚增厚及呼吸困難等

　　3. 具有肝脾腫大的疾病如血液病中的白血病霍奇金病漢-許-克病(Hand-Schüller-Christiandisease)重型珠蛋白生成障礙性貧血，鑒別一般不困難漢-許-克病除肝大脾大外尚有骨骼缺損及(或)突眼及(或)尿崩癥另外尚應與黑熱病及血吸蟲病鑒別。

　　4. 具有戈謝細胞的疾病戈謝細胞可見于慢性粒細胞白血病、重型珠蛋白生成障礙性貧血、慢性淋巴細胞白血病此類患者中β-葡糖腦苷脂酶正常但由于白細胞太多如慢性粒細胞白血病中神經鞘脂的日轉換率為正常的5～10倍；重型珠蛋白生成障礙性貧血時，紅細胞的神經鞘脂轉換率也增加超越組織巨噬系統的分解代謝能力，而出現葡糖腦苷脂的沉積形成戈謝細胞艾滋病及分枝桿菌屬感染及霍奇金病時也可有戈謝細胞。鑒別有賴于臨床、輔助檢查及β-葡糖腦苷脂酶的測定。

　　5.有時在骨髓中看到一種與戈謝細胞很相似的假戈謝細胞(pseudogaucher’scell)它可出現在慢性粒細胞白血病、地中海貧血、多發性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、漿細胞樣淋巴瘤(plasmocytoidlymphoma)及慢性髓性白血病它與戈謝細胞的不同點是胞質中無典型的管樣結構。鑒別診斷時可做酶學活性測定。

　　治療方法

　　在1991年，酶替代治療（ERT）變成對戈謝病第一有效治療方法，治療由根據研究提供的改性型葡糖腦苷脂酶組成。治療每隔兩周治療一次，每次花1-2小時。酶替代療法能緩解戈謝病的癥狀，讓患者享受更好的生活質量。

　　對癥治療

　　以往對戈謝氏病僅給予對癥治療，包括支持、營養、輸血或輸紅細胞，對Ⅱ型患者還需給予止痛、解痙等。脾切除適用于巨脾伴脾功能亢進患者，年齡在4～5歲以上。為了預防脾破裂、改善出血和感染癥狀，對I型和部分Ⅲ型戈謝氏病患者建議行脾切除術。隨著酶替代治療(ERT)的推廣，目前已很少應用脾臟切除術緩解癥狀。

　　酶替代治療

　　1989年，國外開始使用胎盤提取的阿糖苷酶(algIucerase)治療戈謝氏病，1991年又推出了基因重組的酶制劑伊米苷酶(imiglucerase)應用于臨床。目前，國際上已有超過5000例患者應用ERT，部分患者用藥超過10年。大量文獻報告證明ERT安全有效。ERT不良反應較少，約15%患者產生IgG抗體(大部分出現在前6個月，1年以后很少出現)，3%～4%患者產生lgE抗體和過敏反應。經過持續ERT，一般約24～36個月后IgG抗體會逐漸轉陰。

　　其他治療

　　葡萄糖腦苷脂合成抑制劑N-丁基-脫氧野尻霉素(N-butyl-deoxynojirimycin)已通過美國FDA以及歐洲EMEA認證，應用于成人輕癥戈謝氏病患者，但尚未批準應用于兒童，為口服制劑，應用相對方便，不良反應為腹瀉、感覺異常以及輕微震顫，以及輕微嘔吐等消化道癥狀，一般通過調整飲食可以控制。另外，脫氧野尻霉素的衍生物即神經酰胺的類似物已經完成I期臨床試驗，初步結果令人滿意。 據悉，目前國際上有通過造血干細胞移植治療戈謝氏病的報道，但病例很少，尚缺乏循證醫學的基礎。并發癥

　　脾臟正常結構遭破壞和纖維化；肝臟有不同程度的纖維化；脊椎骨、股骨呈骨質囊性侵蝕和病理骨折；腦內的顱神經核、基底節、丘腦、小腦和錐體束等處的神經元退行性變等。